Simone Oudshoorn

In hoofdstuk 1 werd de rol van het follikel stimulerend hormoon (FSH) in de fysiologie van de vrouwelijke voortplanting beschreven. In aanwezigheid van FSH kunnen follikels in de eierstokken zich ontwikkelen tot FSH-afhankelijke, antrale follikels. Gedurende een normale menstruele cyclus groeit een van deze follikels uit tot de dominante follikel volgens het concept van mono-folliculaire groei. Exogene toediening van FSH zorgt voor supra-fysiologische serum FSH spiegels (ovariële stimulatie), wat multi-folliculaire groei veroorzaakt zoals nodig is voor IVF/ICSI behandelingen. Een optimale respons op hyperstimulatie wordt niet in alle vrouwen gezien. Er wordt gedacht dat het individualiseren van de FSH dosis gebaseerd op één of meerdere patiënt karakteristieken (o.a. leeftijd, ovariële reserve test (ORT), lichaamsgewicht) kan leiden tot optimalisatie van de serum FSH spiegels en daardoor de ovariële respons. Dergelijk 'geïndividualiseerd doseren' van FSH wordt op dit moment al standaard gebruikt in veel centra, zonder bewijs dat deze aanpak (kosten-)effectief is. Dit was de reden om in dit proefschrift te onderzoeken of ovariële respons gerelateerd is aan serum FSH spiegels als uiting van de biologische beschikbaarheid van exogeen toegediend FSH en om te bepalen wat de waarde is van geïndividualiseerd doseren o.b.v. een ORT als het gaat om effectiviteit, kosten en veiligheid.

Doel I. Serum FSH spiegels en ovariële respons

In hoofdstuk 2 werd bestudeerd of er een verschil bestaat in serum FSH spiegels tussen vrouwen met een lage, normale en overmatige respons na ovariële stimulatie met een vaste dosis van 150 internationale eenheden (IE) FSH per dag. In vrouwen met een overmatige respons, vonden we een iets hogere serum FSH spiegel vergeleken met de vrouwen met een lage respons. Vrouwen met een lage of overmatige respons konden op basis van hun serum FSH spiegels echter niet onderscheiden worden van de vrouwen met een normale respons. In het algemeen was de ovariële reserve status veel belangrijker in het bepalen van de respons na stimulatie dan serum FSH levels op zich. Er kan daarom getwijfeld worden of het verhogen van de FSH dosis na een te lage respons de respons in een volgende cyclus zal verbeteren. In vrouwen met een overmatige respons zou het verlagen van de FSH dosis mogelijk wel kunnen leiden tot lagere serum FSH spiegels en daarmee een gematigde ovariële respons.

In deze studie vonden we onverwachts grote variatie in serum FSH spiegels na stimulatie, ondanks de vaste dosis. Bovendien daalde in sommige vrouwen met een lage en normale respons de FSH spiegel tussen het begin en einde van de stimulatie, wat ten dele veroorzaakt zou kunnen worden door individuele farmacokinetische en -dynamische variatie. Daarnaast hebben we in hoofdstuk 3 een andere mogelijke oorzaak voor de resterende variatie onderzocht, namelijk de nauwkeurigheid van een veelgebruikte FSH immunoassay om exogeen FSH in menselijk serum met en zonder endogeen FSH aan te tonen. We hebben laten zien dat de assay rFSH adequaat meet in serum en dat endogeen FSH (in een range van 0-14 IE/L) de zogenoemde 'recovery' niet beïnvloedt. Tevens werd onderzocht of een verschil tussen preparaten (pennen) rFSH een additionele variatiebron zou kunnen zijn, ondanks een veronderstelde vaste dosis. Zoals verwacht werd er geen verschil in de hoeveelheid rFSH gevonden tussen 5 pennen Gonal-F (Gonal-F, follitropine alpha 600 IE/ml; Merck Serono). Uit deze resultaten kunnen we concluderen dat de variatie in serum FSH spiegel zoals gevonden in hoofdstuk 2, niet kan worden toegeschreven aan tekortkomingen van de gebruikte FSH assay of aan verschillen tussen meerdere Gonal-F pennen.

Doel II. Ovariële reserve testen en FSH dosis individualisatie

Hoofdstuk 4 vatte de huidige literatuur samen over het effect van kortdurende hypofyse onderdrukking met orale anticonceptie (OAC) en/of een gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH) agonist op serum anti-Müller hormoon (AMH) spiegels en de antrale follikel telling (AFC). Tevens werd onderzocht of een dergelijk effect ook de relatie tussen deze ovariële reserve testen (ORT) en de ovariële respons beïnvloedt. We vonden dat kortdurende hypofyse onderdrukking middels OAC of GnRH agonist AMH en AFC in lichte mate beïnvloedt. De gevonden veranderingen duiden meest waarschijnlijk op een voorbijgaande verandering in de distributie van antrale follikels in het ovarium en daarmee het aantal follikels dat kan worden geselecteerd voor dominantie wanneer exogeen FSH wordt toegediend ter ovariële stimulatie. Het is daarom onwaarschijnlijk dat kortdurende hypofyse onderdrukking de precisie van AMH en AFC om de ovariële respons op stimulatie te voorspellen aantast.

In hoofdstuk 5 worden de resultaten beschreven van een landelijke, prospectieve cohort studie met twee ingebedde gerandomiseerde trials (RCTs) die een individuele FSH dosis strategie gebaseerd op de AFC vergelijkt met een standaard dosis strategie. In totaal werden 1515 vrouwen geïncludeerd die op basis van de AFC werden geclassificeerd als verwachte laag (AFC 0-10), normale (AFC 11-15) of overmatige (AFC >15) responders. Vervolgens werd gerandomiseerd tussen een aangepaste dosis (450 of 225 IE per dag voor lage responders en 100 IE per dag voor overmatige responders) of een standaard FSH dosis van 150 IE per dag (alle groepen). Het percentage vrouwen met een doorgaande zwangerschap (bereikt binnen 18 maanden na follow-up) leidend tot een levendgeborene en de kosten werden vergeleken tussen de 'geïndividualiseerde' en 'standaard' strategie. AMH werd achteraf geanalyseerd als een alternatieve biomarker om de individuele FSH dosis op te baseren. Er werd geen verschil tussen de strategieën gevonden voor wat betreft het percentage levendgeborenen, terwijl de individuele strategie duurder bleek. De individuele strategie leidde wel tot een lagere incidentie van het ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS). De analyse gebaseerd op AMH toonde vergelijkbare resultaten.

In hoofdstuk 6 werden de resultaten van de multicenter RCT in vrouwen met een verwachte een overmatige respons beschreven. Deze vrouwen werden geloot tussen een gereduceerde dosering van 100 IE of standaard dosering van 150 IE FSH per dag. Een gereduceerde dosis leidde tot meer cancels van de eerste cyclus vanwege een te lage respons, maar dit had geen invloed op het percentage levendgeborenen. Een gereduceerde FSH dosis zorgde voor een lagere incidentie van milde en matige OHSS, maar had geen invloed op de incidentie van ernstige OHSS. Er was geen verschil in kosteneffectiviteit tussen de 2 doseringen.

Klinische implicaties en toekomstig onderzoek

In dit proefschrift is duidelijk geworden dat de ware relatie tussen exogene FSH toediening, de biologische beschikbaarheid uitgedrukt als serum FSH spiegels en de ovariële respons een ingewikkeld samenspel is. Het lijkt er op dat ovariële reserve de meest belangrijke factor van invloed is, echter de bijdrage van farmacokinetische en -dynamische variatie tussen vrouwen moet verder opgehelderd worden voordat een optimaal algoritme voor FSH dosis individualisatie ontwikkeld kan worden.

Bovendien, ondanks dat ovariële respons voorspeld kan worden door een ORT en geïndividualiseerd doseren van FSH gebaseerd op een ORT de ovariële respons tot op zekere hoogte kan beïnvloeden, hebben de pogingen om IVF/ICSI te optimaliseren door geïndividualiseerd FSH doseren tot nu toe niet geleid tot een verbetering van het percentage levendgeborenen of de kosteneffectiviteit. We raden daarom op dit moment een maximale, standaard dagelijkse dosis van 150 IE aan voor alle vrouwen die beginnen met IVF/ICSI. In vrouwen met een voorspelde overmatige respons, zou een lagere dosis de veiligheid kunnen verbeteren zonder dat de kans op een levendgeborene afneemt, maar het risico op een gecancelde cyclus vanwege een te lage respons neemt dan wel toe. Toekomstige studies zouden daarom andere strategieën gericht op verbeteren van de veiligheid moeten vergelijken (type GnRH analoog, GnRH agonist als ovulatietrigger of een freeze all strategie) en zouden gepowered moeten zijn op een klinisch relevante veiligheid uitkomstmaat, met het percentage levendgeborenen vanuit een non-inferiority perspectief.

LIST OF ABBREVIATIONS

AFC Antral follicle count
AMH Anti-Müllerian hormone
ANOVA Analysis of variance
ART Artificial reproductive technology
BMI Body mass index
BSA sol Bovine serum albumin solution
CD Cycle Day
CI Confidence interval
COS Controlled ovarian stimulation
CV Coefficient of variation
EFP Early follicular phase
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
ESHRE European society of human reproduction and embryology
FSH Follicle stimulating hormone
FU Follow-up
GEE Generalized estimation equations
GnRH Gonadotropin-releasing hormone
GRADE Grades of recommendation, assessment, development and evaluation
hCG Human chorionic gonadotropin
ICSI Intracytoplasmic sperm injection
IQR Interquartile range
IU International units
IUI Intrauterine insemination
IVF In vitro fertilization
LH Luteinizing hormone
MD Mean difference
N/n Number
n.a. Non-applicable
OCP Oral contraceptive pill
OHSS Ovarian hyperstimulation syndrome
OPU Ovum pick-up
ORT Ovarian reserve test
PCOS Polycystic ovary syndrome
PRISMA Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses
RCT Randomized controlled trial
RD Risk difference
rFSH Recombinant follicle stimulating hormone
RR Relative risk
SD Standard deviation
SSC Sample size calculation
TVS Transvaginal ultrasound