Nynke Borren

Het doel van dit proefschrift is om meer inzicht te geven in klinische en biologische factoren die de kwaliteit van leven van patiënten met een inflammatoire darmziekte (IBD) beïnvloeden. Als artsen en onderzoekers zijn we meestal meer gefocust op objectieve ziekte parameters terwijl de patiënt de kwaliteit van leven juist belangrijk vindt. Hierdoor schiet de huidige kennis ten aanzien van (behandelbare) factoren die de kwaliteit van leven beïnvloeden tekort. Dit proefschrift begint daarom met een uitgebreid overzicht van de huidige literatuur over één van de door IBD patiënten meest gerapporteerde symptomen: vermoeidheid. Vervolgens wordt onderzocht wat het effect is van de relatief nieuwe immunotherapieën op symptomen die de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden, zoals vermoeidheid, slaap, depressie en angst maar ook wat de invloed is van de reisafstand naar het ziekenhuis voor patiënten hierop. In het laatste gedeelte van dit proefschrift wordt gebruik gemaakt van nieuwe ontwikkelingen in de wetenschap: de ‘omics’ technologieën. Met deze nieuwe technieken onderzochten we de onderliggende pathofysiologie van vermoeidheid in IBD en voorts welke impact een bekende IBD familiegeschiedenis heeft op het ziektebeloop.

Kwaliteit van leven & psychosociale symptomen

Het leven met een chronische ziekte is een uitdaging voor de patiënt en is van grote invloed op het leven. Eerder onderzoek liet zien dat patiënten die recent gediagnosticeerd waren met IBD een hogere werkeloosheid meldden vijf jaar na diagnose in vergelijking met de algemene bevolking en dit was negatief gerataleerd aan kwaliteit van leven van de patient 1. Een ander belangrijk en veelvoorkomend symptoom bij IBD patiënten met negatief effect op de kwaliteit van leven is vermoeidheid. Vandaar dat dit proefschrift begint met een overzicht van de huidige kennis van vermoeidheid (Hoofdstuk 2). In dit hoofdstuk geven wij meer inzicht over de mogelijke pathofysiologie van vermoeidheid. Hoewel de exacte etiologie van vermoeidheid niet bekend is, is het zeer waarschijnlijk multifactorieel bepaald met verschillende bijdragende factoren zoals actieve inflammatie, vitaminen deficiënties en een verstoorde samenstelling van de darmbacteriën. Er is een communicatiesysteem, dat in twee richtingen communiceert tussen het darmstelsel en het centrale zenuwstelsel, ook wel bekend als de “gut-brain axis”. Verstoring van het microbioom in de darm zou kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van vermoeidheid en andere psychologische symptomen 2, 3. Het hoofdstuk laat echter ook zien dat er nog veel meer fundamenteel onderzoek gedaan moet worden naar de exacte pathofysiologie van moeheid. Hierdoor schiet de behandeling van deze symptomen bij IBD patiënten te kort met als gevolg slechtere ziekte uitkomsten en kwaliteit van leven. Dit werd bevestigd in een onderzoek waarbij vermoeidheid een bepalende factor bleek te zijn voor permanente arbeidsongeschiktheid bij IBD patiënten 4.

Biologicals & psychosociale symptomen

Zoals beschreven in hoofdstuk 2, is vermoeidheid multifactorieel en mogelijk dragen huidige medicamenteuze behandelingen bij aan het verbeteren van psychosociale symptomen, echter is er maar beperkt bewijs beschikbaar van wetenschappelijke onderzoeken. De focus van de meeste wetenschappelijke studies in IBD is gericht op het ontwikkelen van nieuwe therapieën die aangrijpen op specifieke delen van het immuunsysteem en het effect van deze therapieën op het verminderen van symptomen en behalen van ziekte remissie. Echter, IBD beperkt zich niet tot de darm maar manifesteert zich ook buiten de darm waarbij ook psychosociale symptomen horen maar deze symptomen worden zelden meegenomen als uitkomstmaten in farmaceutische onderzoeken. Daarom hebben we het effect van biologicals op vermoeidheidsklachten onderzocht (Hoofdstuk 3). Naast een verbetering in ziekteactiviteit werd bij een deel van de patiënten ook een verbetering in vermoeidheid gezien na start van een biological. Helaas bleek een meerderheid van de patiënten (61%) nog steeds vermoeidheidsklachten hebben 1 jaar na start van therapie. Zelfs als ziekte remissie werd bereikt, bleef één derde van de patiënten last houden van moeheid. We vermoeden zelfs dat onze resultaten een onderschatting kunnen zijn. Enkele patiënten hadden geen vervolg resultaten doordat ze geen effectieve respons op de therapie hadden en daarom met de therapie stopten; daardoor is het zeer waarschijnlijk dat deze patiënten een actieve ziekte hadden met als gevolg meer last van vermoeidheid. Overigens is bij andere auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis ook gerapporteerd dat een vergelijkbaar percentage patiënten last blijft houden van vermoeidheid na start van biological therapie. Een groot Brits onderzoek voor reumatoïde artritis rapporteerde dat 63% van de patiënten (n=271) last bleef hebben van moeheid, ondanks het behalen van ziekte remissie met anti-TNF therapie 5. Derhalve menen wij te mogen concluderen dat verbetering van vermoeidheidsklachten gedeeltelijk te wijten is aan de verbetering in ziekte activiteit en verlaging van de inflammatie maar zeer waarschijnlijk is er ook nog een ander onbekend mechanisme.

Slecht slapen is een ander onderbelicht IBD symptoom dat zich buiten de darm manifesteert en een negatieve impact heeft op de kwaliteit van leven. Eerder onderzoek suggereert dat er een interactie is tussen actieve inflammatie en slecht slapen. Verhoogde inflammatie markers zoals C-reactive protein, IL-1, IL-6 en TNF-α lieten een sterke associatie zien met slaap kwaliteit 6-9 en slecht slapen lijkt geassocieerd met een opvlamming 10. Soortgelijke associaties zijn ook geobserveerd voor angst- en depressieklachten waar zelfs meer ziekenhuisopnames en operaties werden beschreven. Omdat wij weinig geïnformeerd zijn over de slaap en gemoedstoestand van onze patiënten hebben we onderzoek verricht en gekeken of therapieën zoals anti-TNF therapie mogelijk deze symptomen kunnen verbeteren. In Hoofdstuk 4 hebben we een prospectieve cohort studie uitgevoerd bij patiënten met matig-tot-ernstige IBD die startten met biological therapie vedolizumab of anti-tumor necrosis factor α (anti-TNF). Zowel vedolizumab als anti-TNF therapie toonden een significante vermindering van slaapstoornissymptomen binnen 6 weken na het starten van de therapie (slaap T-score 52.8 vs 49.8 respectievelijk, p=0.002) en dit continueerde bij week 14 (49.2, p=0.002). Daarnaast werden er ook verbeteringen voor zowel depressie als angstklachten waargenomen, met name in de vedolizumab therapie groep en een trend richting significantie voor de anti-TNF therapie groep. De patiënten die klinische remissie behaalden op week 14 hadden minder last van slecht slapen (13% vs 31%, p=0.010), depressieve klachten (18.2% vs 47.3%, p=0.002) en angstklachten (34.1% vs 56.4%, p=0.027) vergeleken met de patiënten die geen ziekte remissie behaalden. Hieruit mogen we concluderen dat het belangrijk is om remissie van de ziekte te bereiken en dat mogelijk hierdoor bepaalde pro-inflammatie eiwitten afnemen met daarbij verbetering van de slaap kwaliteit van IBD patiënten. Of deze verbetering van slaap en gemoedstand wordt bewerkstelligd door verbetering van de darmontsteking alleen of door een direct communicatiesysteem met het centrale zenuwstelsel blijft onduidelijk.

Nieuwe behandelingen bieden artsen en patiënten met IBD meerdere opties om ziekte remissie te bereiken, maar het behandelen van IBD wordt hierdoor ook meer complex en zeer gespecialiseerd. Daarom zouden IBD patiënten baat kunnen hebben bij een Maag-, Darm en Leverarts gespecialiseerd in de behandeling van IBD. Eerdere studies hebben laten zien dat medische centra die gespecialiseerde IBD-zorg aanboden betere ziekte uitkomsten en lagere mortaliteit toonden na 1 jaar na ziekenhuisopname 11 12. Echter een expert IBD centrum is niet vanzelfsprekend dichtbij huis; patiënten die verder weg wonen van gespecialiseerde zorg zouden een hoger risico kunnen hebben op slechtere ziekte uitkomsten. Daarom hebben we de impact van de reisafstand naar een gespecialiseerd IBD ziekenhuis onderzocht in Hoofdstuk 5. De reisafstand naar Massachusetts General Hospital (MGH) werd gedeeld in kwartielen waarbij de hogere kwartielen een grotere afstand naar het ziekenhuis betekenden. De patiënten met de grootste reisafstand (hoogste kwartiel) naar het ziekenhuis hadden een grotere kans dat een IBD-gerelateerde chirurgische interventie noodzakelijk was vergeleken met hen die in het dichtstbijzijnde kwartiel woonden (OR 2.44, 95% CI 1.80-3.32). Bovendien hadden de patiënten met de grootste reisafstand een tweevoudig hoger risico om een biological therapie te starten (OR 2.19, 95% CI 1.69 – 2.85). Weliswaar staat het MGH bekend om doorverwezen IBD patiënten met gecompliceerde ziekte te behandelen en dit zou onze resultaten beïnvloed kunnen hebben maar wij veronderstellen dat dit niet de enige uitleg kan zijn voor de resultaten. Reden hiertoe is dat vergelijkbare resultaten geobserveerd werden wanneer de analyse werd beperkt tot een reisafstand van 40km of 80km en daarnaast werden geen patiënten geïncludeerd die voor een eenmalige consultatie kwamen. Eerdere onderzoeken suggereren om gespecialiseerde zorg samen te brengen in één centrum om zo specifieke kennis te delen, zorgkosten te reduceren en verbeteren van de kwaliteit van de zorg en ziekte uitkomsten 13. Echter, deze grote gespecialiseerde medische centra staan vaak in grote steden, resulterend in een grotere reisafstand en verminderde toegang tot gespecialiseerd IBD-zorg voor patiënten die ver weg wonen. Zoals gezien in deze studie, kan een lange reisafstand leiden tot slechtere ziekte uitkomsten en kan het juist een negatieve invloed hebben op het goede effect van gespecialiseerde zorg. Een oplossing om de impact van de reisafstand te minimaliseren zou het gebruik van ‘telemedicine’ kunnen zijn om zo gespecialiseerde zorg te kunnen leveren en de eerste resultaten zijn veelbelovend 14.

Multi-’omics

In het laatste deel van dit proefschrift wordt gebruik gemaakt van nieuwe laboratoriumtechnieken die het mogelijk maken om complexe biologische processen tot in detail te onderzoeken. Een eerdere studie toonde aan dat ziekte activiteit voor 37% bijdraagt aan de kwaliteit van leven en om die reden hebben we gekeken naar factoren die invloed hebben op het ziektebeloop van IBD. Verscheidene factoren zijn bekend voor een complex ziektebeloop zoals roken 16, ziektegedrag en IBD diagnose op jonge leeftijd 17. Maar de impact van een bekende familiegeschiedenis voor IBD op het ziektebeloop werd niet eerder onderzocht. In een grote prospectieve cohort studie hebben we aangetoond dat IBD patiënten die ook een familielid met IBD hebben vaak eerder worden gediagnosticeerd met IBD en eerder IBD-gerelateerde chirurgie nodig hebben in vergelijking tot patiënten zonder een familielid met IBD (Hoofdstuk 6). Daarnaast is een bekende familiegeschiedenis voor de ziekte van Crohn (CD) bij een eerstegraads familielid geassocieerd aan een gecompliceerd beloop van CD. Genetische data waren beschikbaar voor de meerderheid van de studiepopulatie en liet zien dat patiënten met een eerstegraads IBD familielid een grotere genetische aanleg hadden om IBD te ontwikkelen dan patiënten zonder IBD familiegeschiedenis (p=0.004) en als het familielid met IBD ook hetzelfde type IBD had (p=0.03). De distributie van vijf single nucleotide polymorphisms (SNPs) in CD patiënten was significant verschillend tussen patiënten met een familielid met CD diagnose en patiënten zonder (p<0.01). Geen van deze SNPs werd gelinkt aan familie-gerelateerde colitis ulcerosa (CU). Daarnaast werd een metagenomic analyse uitgevoerd bij een deel van de studiepopulatie waarbij een hogere aanwezigheid van de Ruminococcaceae werd gezien in familie gerelateerde IBD in vergelijking met patiënten zonder IBD familiegeschiedenis. Opvallend is dat eerder onderzoek bij kinderen met IBD een sterke correlatie toonde tussen Ruminococcaceae aanwezigheid en gecompliceerde CD met vernauwingen 18. Dit is in overeenstemming met onze resultaten die een link toonden tussen IBD familiegeschiedenis en gecompliceerde CD. Weliswaar was de ‘omics analyse enkel beschikbaar in een gedeelte van het studie cohort, toch laten onze resultaten zien dat een familiegeschiedenis voor IBD effect heeft op het ziektebeloop en dit mogelijk veroorzaakt wordt door een onderliggend verstoord microbioom en gezamenlijke genetische aanleg voor IBD. Zoals eerder beschreven, vermoeidheid is een groot probleem voor IBD patiënten ondanks dat de ziekte in remissie is. De exacte pathofysiologie blijft onduidelijk en werd niet eerder uitgebreid onderzocht ondanks de grote impact op de kwaliteit van leven. In het laatste hoofdstuk (Hoofdstuk 7) van dit proefschrift werden IBD patiënten met vermoeidheidsklachten vergeleken met IBD patiënten zonder vermoeidheidsklachten waarbij alle patiënten in klinische en endoscopische remissie verkeerden. Door gebruik te maken van ‘omics technieken werd het serum voor het proteoom en metaboloom en ontlasting voor het microbioom geanalyseerd om na te gaan of verschillen hierin een rol spelen bij de ontwikkeling van vermoeidheidsklachten. De resultaten van de analyses lieten zien dat vermoeidheid waarschijnlijk niet een gevolg is van een systemische inflammatie maar dat mogelijk een onderliggend verstoord microbioom en veranderingen in het metaboloom een rol spelen. Nieuwe associaties tussen veranderingen in het metaboloom zoals verlaagd tryptofaan en andere ‘branched chain’ aminozuren werden geobserveerd in patiënten met moeheid en deze resultaten werden onderbouwd door verandering in het microbioom zoals verminderde aanwezigheid van butyraat producerende bacteriën Faecalibacterium Prausnitzii en Roseburia hominis. Ondanks de beperkte beschikbaarheid aan ontlastingmonsters werd er een duidelijk verschil in microbioom samenstelling én functie gezien tussen patiënten met en zonder vermoeidheid. Deze resultaten laten zien dat IBD verder gaat dan enkel het darmstelsel en dat er een verband is tussen het darmstelsel en de hersenen. De resultaten leggen de basis voor een uitgebreid vervolg onderzoek naar vermoeidheid en zet een eerste stap richting de ontwikkeling van specifieke biomarkers en nieuwe behandelingen voor dit veelvoorkomende symptoom. Conclusie Dit proefschrift heeft laten zien dat er een duidelijke relatie is tussen IBD en psychosociale factoren en bevestigt de titel dat IBD zich niet beperkt tot de darmen maar zich ook manifesteert daar buiten, met als gevolg een grote impact op het leven van deze patiënten (Figuur). Psychosociale symptomen en het darmstelsel staan zeer waarschijnlijk met elkaar in verbinding via verschillende routes en, naar ons weten, zijn we de eerste die zodanig gebruik maakten van uitgebreide ‘omics’ technieken om veranderingen te identificeren in het microbioom en metaboloom, die mogelijk kunnen leiden tot vermoeidheid. Door het publiceren van deze resultaten hopen we de huidige kennis van de patiënten en zorgverleners over de prevalentie en de belasting van psychosociale symptomen te verbeteren en mogelijk leidt dit tot het beter bespreekbaar maken en behandelen van deze veelvuldig gerapporteerde IBD symptomen in de dagelijkse kliniek. Daarnaast hoopt dit proefschrift er toe aan te zetten dat er meer onderzoek wordt verricht naar psychosociale symptomen in IBD en te motiveren om de onderliggende mechanismen te ontrafelen en de daarbij verkregen kennis om te zetten naar effectieve behandelstrategieën met als uiteindelijke doel om de kwaliteit van leven te verbeteren van onze patiënten. Figuur: “Buiten de darm” factoren die bepalend kunnen zijn voor de kwaliteit van leven bij IBD patiënten, zoals beschreven in dit proefschrift.