Francoise Dekker

Neurodegeneratieve ziekten worden gekenmerkt door het geleidelijke verlies van neuronen en daarmee een afname van cognitieve en motorische functies. Voorbeelden zijn de ziekte van Alzheimer (ZvA), de ziekte van Parkinson (ZvP) en de ziekte van Huntington (ZvH). Deze ziekten treffen verschillende hersengebieden en vertonen elk specifieke symptomen. Ondanks deze verschillen, delen ze een gemeenschappelijk pathologisch kenmerk: de vorming van amyloïde fibrillen. Deze fibrillen ontstaan uit normaal functionerende eiwitten, zoals Aβ en Tau bij de ZvA, α-synucleïne bij de ZvP, en Huntingtine bij de ZvH, die een β-sheet-rijke conformatie aannemen en opstapelen tot sterk geordende structuren.

Dit proefschrift introduceert de FibrilPaint-familie en een nieuw meetsysteem, de FibrilRuler Test. De FibrilPaint-peptiden binden selectief aan amyloïden. Ze kunnen worden uitgebreid met functionele motieven die signaleren voor afbraak of om te traceren. De FibrilRuler Test bepaalt de lengte van fibrillen door de hydrodynamische radius (Rh) te meten met behulp van flow-induced dispersion analysis (FIDA). Samen gebruiken we deze tools om fibrillen te detecteren, bestuderen en te beïnvloeden.

Hoofdstuk 1 bespreekt amyloïdevorming bij zowel neurodegeneratieve als systemische ziekten, en benadrukt gedeelde moleculaire eigenschappen en diagnostische uitdagingen. Hoofdstuk 2 presenteert proof-of-principle experimenten: FibrilPaint1 bindt recombinante en patiënt-afgeleide Tau-fibrillen, en de FibrilRuler Test meet hun lengte in oplossing. Hoofdstuk 3 onderzoekt of FibrilPaints ook kunnen worden ingezet om amyloïden te labelen voor afbraak. FibrilPaint20 rekruteert CHIP, een E3-ubiquitine ligase, om Tau-fibrillen te markeren voor afbraak door het proteasoom. In Hoofdstuk 4 herhalen we deze aanpak voor Huntingtin-fibrillen, die structureel niet verwant zijn aan Tau. Hoewel Tau gedeeltelijk op deze manier wordt afgebroken, leidt vergelijkbare targeting van Huntingtin-fibrillen niet tot efficiënte afbraak, wat wijst op structurele verschillen in verwerking. Hoofdstuk 5 analyseert welke sequentiekenmerken van invloed zijn op amyloïdebinding binnen FibrilPaint-varianten en identificeert een geconserveerd motief met brede toepasbaarheid. Hoofdstuk 6 breidt de FibrilRuler uit naar α-synucleïne, en laat zien dat de conformatie minder invloed heeft op de lengtebepaling van fibrillen zodra de eerste lagen zijn gevormd. Hoofdstuk 7 beschrijft een vertaalslag naar de kliniek. De FibrilRuler Test wordt voorgesteld als een diagnostisch instrument op basis van lichaamsvloeistoffen, met name voor de ZvP, waar huidige biomarkers tekortschieten. De mogelijkheid om fibrillengte te meten zou inzicht kunnen geven in het ziekteverloop, en daarmee vroege diagnose en therapiebewaking ondersteunen.

Tot slot bespreekt Hoofdstuk 8 de bredere betekenis van deze bevindingen. Amyloïdevorming speelt een centrale rol bij het ontstaan en voortschrijden van ziekte en vormt daarmee een essentieel aangrijpingspunt voor interventie. De FibrilRuler Test biedt een nieuwe parameter om de basisprincipes van aggregatie beter te begrijpen. FibrilPaints kunnen dienen als modulaire tools om amyloïden te detecteren (voor diagnose) of gericht te binden (voor therapie). Deze ontwikkeling is bijzonder actueel, nu amyloïden opnieuw worden gevalideerd als klinisch relevante doelwitten.