Carry Verberkt

Het aantal keizersneden wereldwijd is de afgelopen jaren aanzienlijk gestegen, met momenteel een gemiddeld percentage van 21% en een verwachte stijging tot ongeveer 30% in 2030. Een mogelijke complicatie van een keizersnede is een niche, gedefinieerd als een indeuking van het litteken in de baarmoeder met een diepte van minimaal 2 mm. Een niche kan leiden tot gynaecologische klachten zoals abnormaal bloedverlies, buikpijn en vruchtbaarheidsproblemen. Daarnaast verhoogt een niche het risico op complicaties in een volgende zwangerschap zoals een uterusruptuur of een zwangerschap in het litteken (nichezwangerschap).

In dit proefschrift hebben we onderzocht hoe we de ontwikkeling van een niche kunnen voorkomen door meer inzicht te geven in risicofactoren en verschillende preventiestrategieën voor niche-ontwikkeling. Daarnaast richt het zich op het hanteren van uniforme definities, verslaglegging en metingen van een niche en nichezwangerschappen.

Deel I: Ontwikkeling en Preventie van een Niche in het Litteken van een Keizersnede
Met het doel om meer inzicht te geven in de ontwikkeling van een niche, zetten we alle beschikbare literatuur in een overzicht. Een systematische review van de beschikbare literatuur wordt gepresenteerd in Hoofdstuk 2. Hierin worden 58 studies geanalyseerd, waarvan 8 gericht zijn op de etiologie, 16 op risicofactoren en 34 op preventie van een niche. Histopathologisch onderzoek toont aan dat necrose, fibrose en ontsteking een relatie hebben met het ontwikkelen van een niche. Uit de literatuur bleek ook dat verschillende risicofactoren een rol spelen in niche-ontwikkeling zoals op patiëntniveau (meerdere keizersneden, Body Mass Index (BMI), roken), op bevallingsniveau (moment van keizersnede, vroegtijdig breken van de vliezen, infectie, indaling) en op operatieniveau (hoogte van de snee in de baarmoeder, hechtmethode, hechtmateriaal).

Hoofdstuk 3 toont het langetermijneffect van enkel versus dubbellaags hechten van de baarmoeder na een eerste keizersnede. Uit de follow-up na 3 jaar blijkt dat er geen verschillen zijn in het aantal levendgeboren kinderen, zwangerschapspercentages, vruchtbaarheidsbehandelingen, bevallingswijze of complicaties zoals uterusrupturen. De vragenlijsten werden ingevuld door 1648/2248 vrouwen (73,3%), waarvan 830 (73,7%) in de enkellaags groep en 818 (72,9%) in de dubbellaags groep. In beide groepen werden hoge percentages symptomen gemeld na een keizersnede, waaronder spotting (30-32%), dysmenorroe (47-49%) en seksuele disfunctie (Female Sexual Function Index (FSFI)-score 23). Gebaseerd op deze resultaten, gecombineerd met analyses van de korte termijn follow-up, concluderen we dat dubbellaags hechten niet beter is dan enkellaags hechten en klinische richtlijnen dan ook geen voorkeur moeten geven aan een van deze technieken boven de ander.

Addendum 3a is een reactie op de systematische review Genovese et al. Hoewel de studie een goede biedt van de meest recente literatuur en een homogene groep. Echter is er onvoldoende bewijs om te concluderen dat dubbellaags hechten zorgt voor een beter genezingsproces van het litteken dan enkellaags hechten. In Addendum 3b en 3d wordt er ingegaan op de discussie of we bij het sluiten van de baarmoeder het baarmoederslijmvlies moeten meenemen of juist niet. Aan de hand van ons onderzoek kunnen we hier geen uitspraak over doen en zou het advies zijn om dit in een gerandomiseerd onderzoek verder te onderzoeken. In Addendum 3c benadrukken we het belang van adequate counseling voor de keizersnede.

In Hoofdstuk 4 wordt de focus gelegd op de preventie van nicheontwikkeling door verklevingen tussen de baarmoeder en de buikwand te voorkomen. Verklevingen kunnen ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken, zoals chronische pijn, menstruatieproblemen en vruchtbaarheidsproblemen, en worden ook geassocieerd met het ontstaan van een niche. Een hypothese stelt dat tractie op de uteriene wond, veroorzaakt door verklevingen tussen de wond en de buikwand of blaas, kan leiden tot onvolledige genezing van het litteken. We veronderstelden dat het aanbrengen van een anti-verklevingsmiddel op de uterus de incidentie van een niche zou verminderen, en daardoor ook gynaecologische symptomen, waaronder dysmenorroe. Hoofdstuk 4 beschrijft het studieprotocol van een multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin we de effectiviteit van het aanbrengen van een anti-verklevingsmiddel op de uterus tijdens een keizersnede evalueren. De primaire uitkomstmaat is dysmenorroe 9 maanden na de keizersnede. De aanwezigheid van een niche of verklevingen wordt als secundaire uitkomstmaat beoordeeld door middel van echografie na drie maanden. Het doel was om 114 vrouwen in deze studie te includeren.

Deel II: Lange termijn complicaties van een niche
In Hoofdstuk 5 hebben we een systematische review en meta-analyse uitgevoerd om het effect van verschillende nicheresecties te onderzoeken bij vrouwen gediagnosticeerd met een niche en een kinderwens, zowel met als zonder secundaire subfertiliteit. Secundaire subfertiliteit werd gedefinieerd als vrouwen die langer dan 12 maanden probeerden zwanger te worden zonder succesvolle conceptie. Dit onderscheid werd gemaakt omdat de aanwezigheid van een niche mogelijk bijdraagt aan het uitblijven van de conceptie in deze groep. In totaal werden 21 studies geïncludeerd, waarin hysteroscopische nicheresectie (HNR) in veertien studies, vaginale nicheresectie (VNR) in zeven studies, laparoscopische nicheresectie (LSNR) in zeven studies en laparotomische nicheresectie (LTNR) in twee studies werden onderzocht. Onze resultaten toonden geen significante verschillen in het aantal levendgeborenen, zwangerschappen of miskramen tussen de verschillende technieken. Opmerkelijk was dat het percentage levendgeborenen hoger was in de subfertiele groep in vergelijking met de niet subfertiele groep, ongeacht het type interventie. We moeten echter voorzichtig zijn met het interpreteren van deze resultaten, omdat er aanzienlijke heterogeniteit was tussen de onderzoeken. Verder onderzoek is nodig om te bevestigen of subfertiele vrouwen meer baat hebben bij een nicheresectie dan niet subfertiele vrouwen waarbij mogelijk nog andere factoren een rol spelen bij de vruchtbaarheid.

In addendum 5a geven we een reactie op een systematische review waarin wordt geadviseerd om een nicheresectie uit te voeren bij vrouwen met subfertiliteit. Echter zijn wij van mening dat deze aanbevelingen nog niet kunnen worden ondersteund door de huidige literatuur en dat er nog onvoldoende bewijs is. Om definitieve conclusies te kunnen trekken, is het nodig om prospectieve gerandomiseerde studies uit te voeren om te onderzoeken welke vrouwen daadwerkelijk baat kunnen hebben bij het uitvoeren van deze ingrepen.

Een steeds vaker voorkomende complicatie van een niche is een nichezwangerschap, waarbij de zwangerschap zich nestelt in het oude keizersnedelitteken. Indien onbehandeld of niet herkend kunnen deze zwangerschappen leiden tot ernstige complicaties, zoals uterusruptuur, massaal bloedverlies of abnormale placentatie. Deze complicaties kunnen leiden tot ingrijpende procedures zoals bijvoorbeeld een hysterectomie en soms zelfs tot foetale of maternale sterfte. Er zijn inmiddels vele behandelingen bekend voor nichezwangerschappen, maar er is nog onvoldoende bekend over welke behandeling het meest effectief is en wat de impact van de behandelingen is op de vruchtbaarheid bij volgende zwangerschappen. In Hoofdstuk 6 hebben we vier behandelstrategieën geëvalueerd die in ons ziekenhuis worden uitgevoerd: 1) expectatief beleid, 2) lokale en systemische methotrexaat (MTX), 3) curettage en 4) laparoscopische nicheresectie (LNR). Onze resultaten laten zien dat beide chirurgische interventies (LNR en curettage) succesvol waren en dat geen enkele vrouw een aanvullende behandeling nodig had. Behandeling met MTX was slechts bij 12,5% van de vrouwen succesvol. Bij de ander 87.5% traden complicaties op of was er een aanvullende behandeling nodig. Het percentage vrouwen dat zwanger werd na een behandeling voor een nichezwangerschap was 81.1%, met 78.4% levendgeborenen. We hebben de nichezwangerschappen retrospectief ingedeeld in drie categorieën op basis van de richtlijn van Jordans et al. Het is belangrijk om te realiseren dat het type in de loop van de tijd kan veranderen door de groei van de zwangerschap.

De volgende typen nichezwangerschappen zijn gedefinieerd:
• Type 1: het grootste deel van vruchtzak bevindt zich in de baarmoederholte
• Type 2: het grootste deel van de vruchtzak zit in de wand van de baarmoeder maar gaat niet door de contour van de baarmoederwand heen.
• Type 3: de vruchtzak komt buiten de contour van de baarmoeder

We hebben in onze studie waargenomen dat de verschillende typen nichezwangerschap een andere behandeling behoeven. Vrouwen met een type 1 nichezwangerschap konden kiezen voor een expectatief beleid met follow-up of een curettage. Voor vrouwen met een type 2 was een curettage geschikt, terwijl vrouwen met een type 3 een laparoscopische nicheresectie werd geadviseerd om de zwangerschap te verwijderen.

Deel III: Standaardisering van evaluatie
Zoals in de eerdere hoofdstukken beschreven is een terugkomend probleem dat er verschillende definities en metingen worden gebruikt om een niche en een nichezwangerschap te evalueren. Het doel van dit deel van het proefschrift was om wereldwijd een uniforme methode te ontwikkelen voor het evalueren, meten en rapporteren van een niche.

Om dit tot stand te brengen hebben we in Hoofdstuk 7 een praktische handleiding gemaakt op basis van een Delphi studie door internationale experts. Hierin wordt een uniforme en gedetailleerde evaluatie van een niche bij niet-zwangere vrouwen beschreven, inclusief gestandaardiseerde nichemetingen. Om de implementatie van deze adviezen te vergemakkelijken, hebben we een praktische handleiding gemaakt die stap voor stap weergeeft hoe een niche moet worden gemeten, hierin wordt onderscheid gemaakt tussen dagelijks gebruik in de klinische praktijk en welke voor onderzoek belangrijk zijn.

Daarnaast hebben we ook de evaluatie van nichezwangerschappen besproken in Hoofdstuk 8. In dit hoofdstuk presenteren we aanbevelingen met betrekking tot de echografische evaluatie en rapportage van een nichezwangerschap. Door middel van een Delphi-procedure hebben we samengewerkt met zestien internationale experts om een definitie te formuleren van een nichezwangerschap, waarbij de zwangerschap zich in of in nauw contact met de niche bevindt. Het is belangrijk op te merken dat een nichezwangerschap alleen kan optreden indien er een niche aanwezig is en dus niet bij een genezen keizersnedelitteken.

De classificatie van nichezwangerschappen is onderverdeeld in drie typen zoals besproken in Hoofdstuk 8. Daarnaast wordt beschreven hoe een nichezwangerschap gestandaardiseerd kan worden gerapporteerd. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen basismetingen die kunnen worden uitgevoerd in de dagelijkse klinische praktijk, en geavanceerde metingen voor expertisecentra of onderzoeksdoeleinden. Hoewel de klinische relevantie van dit classificatie- en rapportagesysteem nog moet worden geëvalueerd, kan het internationaal worden gebruikt om consistente gegevensverzameling over behandelresultaten van nichezwangerschappen mogelijk te maken en in de toekomst evidence-based richtlijnen te ontwikkelen, inclusief behandeling en follow-up.

Hoofdstuk 9 presenteert een praktische handleiding over het detecteren en gestandaardiseerd evalueren van een nichezwangerschap. In deze handleiding worden ook kenmerken beschreven waarmee een nichezwangerschap kan worden onderscheiden van bijvoorbeeld een laag geïmplanteerde zwangerschap of een miskraam. Het belang van het scannen van de hele baarmoeder voordat er wordt ingezoomd op het focusgebied wordt benadrukt.

Ter ondersteuning van deze richtlijnen, hebben we twee gratis e-learningmodules ontwikkeld, beschikbaar op www.gynaecologyonline.com. Ze zijn bedoeld als praktische en interactieve bronnen om professionals te helpen hun vaardigheden te verbeteren en nichezwangerschappen te herkennen.

Ten slotte wordt dit proefschrift in Hoofdstuk 10 afgesloten met een van de belangrijkste bevindingen, een algemene discussie en beantwoorden we de gestelde onderzoeksvragen.

Summary

The global rate of caesarean sections (CS) has significantly increased in recent years, currently averaging 21%, with an expected rise to approximately 30% by 2030. A complication of a CS is the development of a niche, defined as an indentation at the site of a CS scar, with a depth of at least 2 mm. Niche formation can lead to gynaecological symptoms such as abnormal bleeding, abdominal pain, and fertility problems.

The aim of this thesis was to investigate the development and prevention of a niche after a CS, along with long-term complications related to fertility and subsequent pregnancies. Additionally, the third part aimed to standardize the sonographic assessment of both a niche and a caesarean scar pregnancy (CSP).

Part I: Development and Prevention of a Niche
Chapter 2 presents a systematic review of 58 studies, we included 8 studies on aetiology, 16 on risk factors and 34 on preventive strategies. Histopathological findings linked to niche development were necrosis, inflammation and insufficient approximation of the uterine wound layers at CS. The notion that fibrosis and necrosis may result from ischemia or as a response to suture material and techniques gains credibility when considering the observed increase in niche incidence with each subsequent CS (from 62% after one CS to 77.8% after three CS). Adenomyosis was reported in four studies, with a prevalence of 5-25%. It is not clear whether the presence of adenomyosis is a co-finding as a result of the CS or that it plays a role in the aetiology of niche development. Numerous risk factors associated with niche development have been identified. Most prominent patient-related factors include multiple CS, body mass index (BMI) and smoking, reflecting the intricate interplay between lifestyle and surgical outcomes. Labour-related factors encompass pre-labour CS, extended cervical dilatation, premature rupture of membranes (PROM), infection and presenting part of the foetus at CS below the pelvic inlet. Surgery-related factors involve closure technique, suture material and level of the incision in the uterus.

In Chapter 3, we compared single-layer and double-layer uterine incision closure using non-locking sutures in women undergoing their first CS. This large multicentre randomized controlled trial (n=2292) showed no superiority of double-layer closure compared to single-layer closure in terms of postmenstrual spotting (1.26 days ±2.77 and 1.33 days ±3.00, respectively) at the 9-month follow-up. However, niche presence was slightly lower after single-layer closure three months after CS compared to the double-layer closure (69% and 74%, respectively, p=0.033). We also observed shorter operative time in the single-layer group. Also, double-layer closure was not considered cost-effective compared with single-layer closure from a societal and healthcare perspective. The 9-month follow-up could be too early to adequately evaluate gynaecological complaints, as 14.5% of women were still experiencing amenorrhea. Moreover, assessing the impact on reproductive outcomes at this stage may be premature. At 3-year follow-up we received questionnaires from 1648 (73.3%) of 2248 women, 830 (73.7%) in the single-layer group and 818 (72.9%) in the double-layer group. No differences were observed in live birth rates, our main outcome. Additionally, no differences in pregnancy rate, need for fertility treatments, mode of delivery or uterine ruptures in subsequent pregnancies. High rates of gynaecological symptoms including spotting (30-32%), dysmenorrhea (47-49%) and sexual dysfunction (FSFI score 23) are reported in both groups.

Subsequently, there are in addendum 3a and 3b two letters to the editor discussing the optimal closure technique, adding depth to our exploration.

We conducted a multicentre, randomized controlled trial in which we evaluated the effectiveness of application of an adhesion barrier on the uterine wound at CS in order to prevent niche-related gynaecological symptoms nine months after a first CS. The study protocol is described in Chapter 4. The primary outcome was dysmenorrhea at 9-months follow-up. Niche prevalence and presence of adhesions were assessed by ultrasound at three months as a secondary outcome. Sample size calculation showed that 114 women had to be included to find a difference in dysmenorrhea score.

Part II: Long-term Complications of a Niche
We conducted a systematic review and meta-analysis, presented in Chapter 5, to investigate the impact of surgical interventions in women with a niche diagnosed with and without infertility on their fertility and pregnancy outcomes. A total of 21 studies were included (one RCT, one case series, five prospective and fourteen retrospective cohort studies), reporting on 889 women. The surgical techniques examined were hysteroscopic niche resection (HNR) in fourteen studies, vaginal niche resection (VNR) in seven studies, laparoscopic niche resection (LSNR) in seven studies, and laparotomic niche resection (LTNR) in two studies. Sixteen studies included women diagnosed with infertility, five included women without infertility, and nineteen reported on pregnancy outcomes. Women with a wish to conceive and who were diagnosed with a uterine niche were the subject of this study. We divided the participants into 2 groups: women with infertility, defined as the failure to conceive despite ≥12 months of regular unprotected sexual intercourse, in line with the definition of the World Health Organization, and women with a wish to conceive but without infertility. This division was made because we hypothesized that women with infertility may benefit more from niche surgery than women without infertility because in the first group, the presence of the niche may contribute to the failure to conceive. Our findings revealed no significant differences in live birth, pregnancy, and miscarriage rates among the different treatment options. Notably, the live birth rate was higher in the group with secondary infertility compared to women without infertility, regardless of the type of intervention. However, it is essential to approach the existing evidence with caution due to the lack of high-quality controlled trials, a risk of bias, unclear inclusion and exclusion criteria, inadequate reporting on fertility history, and the use of various reproductive techniques.

In Chapter 6, we assessed four management strategies performed in our clinic for CSP: 1) expectant management, 2) local and systemic methotrexate (MTX), 3) curettage and 4) laparoscopic niche resection (LNR). Both surgical interventions (LNR and curettage) proved successful without the need for re-interventions in all treated women treated in our hospital, while MTX treatment succeeded in only 12.5% of the women. The subsequent ongoing pregnancy rate after CSP treatment was 81.1% with a live birth rate of 78.4%. We retrospectively categorized the CSPs in three types of CSP conform the guideline proposed by Jordans et al. We observed in our study that different management approaches are indicated for different types of CSPs. We generally offered expectant management or curettage for CSPs that did not cross the serosal line of the uterus and LNR for those that did.

Part III: Standardization of Evaluation
Uniform and accurate description and measurement of a niche are important for clinical assessment of symptoms, planning of surgical interventions and for research purposes. Recognizing this, a practical guideline for detailed uterine niche evaluation in non-pregnant women was developed by international gynecological experts through a Delphi procedure. To facilitate implementation of these uniform measurements described in this guideline, we created a step-by-step tutorial on how to perform a standardized sonographic evaluation of the uterine niche in non-pregnant women, Chapter 7. In Chapter 8, we present recommendations for the sonographic assessment and reporting of a CSP during the first trimester of pregnancy. A modified Delphi procedure was conducted, in which sixteen international experts in obstetric and gynecological sonography participated. A comprehensive literature search identified 58 relevant items for the definition, detection and evaluation of CSP. Through four Delphi rounds, a consensus was achieved for all items. The formulated definition and classification of CSP emphasize that it can only occur in the presence of a niche, and not in relation to a healed CS scar. A CSP can be classified depending on the location of the largest part of the GS in relation to the uterine cavity line, and on the existence of protrusion of the GS beyond the serosal line. It should be kept in mind that the type of CSP can change over time with advancing gestation.

The following types of CSP are defined:
• Type 1: the largest part of the GS crossing the uterine cavity line
• Type 2: the largest part of the GS is embedded in the myometrium and not crossing the uterine cavity line
• Type 3: the GS crossing the serosal line protruding outside the contour of the uterus.

Chapter 9 offers a practical guide for detecting an evaluation CSP, including characteristics distinguishing them from other types of pregnancies.

Two e-learning modules have been developed after our Delphi studies, which are freely available for all interested, see www.gynaecologyonline.com

Finally in Chapter 10, a