Marius Burman Ingeberg

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers ontdekt dat de mechanische eigen schappen van de hersenen (bijvoorbeeld hoe stijf of viskeus ze zijn) een belangrijke rol spelen in hoe de hersenen functioneren en hoe ze veranderen bij ziekten. Omdat de hersenen beschermd worden door de schedel en bestaan uit zeer kwetsbaar weefsel, is hun mechanische conditie lange tijd moeilijk te bestuderen geweest. De ontwikkeling van geavanceerde MRI-technieken heeft het mogelijk gemaakt om deze eigenschappen veilig en niet-invasief in mensen te karakteriseren. Ondanks deze vooruitgang is nog veel onbekend - zowel over het normale mechanische gedrag van de hersenen als over hoe dit verandert bij verschillende ziekten. Het bestuderen van hersenmechanica biedt daarom grote mogelijkheden om ons begrip van hersenaandoeningen te verbeteren en daarmee op termijn hopelijk ook de diagnose en behandeling hiervan.

Het algemene doel van dit project was tweeledig. Het eerste doel was de ontwikkeling van intrinsieke Magnetic Resonance Elastography (iMRE), een techniek die gebruikmaakt van de subtiele pulsaties van de hersenen die veroorzaakt worden door het zwellen van de bloedvaten bij elke hartslag. Deze pulsaties worden vastgelegd met een zeer gevoelige MRI-methode, genaamd Displacement Encoding with Stimulated Echoes (DENSE). De resulterende verplaatsingselden worden gebruikt om de stijfheid van hersenweefsel af te leiden, zoals beschreven in hoofdstukken 2-4. Het tweede doel was het onderzoeken van de biologische en fysiologische factoren die van invloed zijn op de pulsatiele weefseldeformaties, zoals beschreven in hoofdstukken 5 en 6. Meer inzicht in de biologische factoren achter de gemeten weefseldeformaties is nodig. Dit helpt om beter te begrijpen hoe deze samenhangen met hersenfunctie en ziekte. De volgende sectie vat elk hoofdstuk samen.

Aan het begin van dit project was intrinsieke Magnetic Resonance Elastography (iMRE) nog grotendeels onontgonnen terrein. De eerste poging, gepubliceerd in 2012, toonde de haalbaarheid van de techniek aan, maar de resulterende parameterkaarten bevatten weinig gedetailleerde anatomische informatie en veel ruis. Daarom werd iMRE nauwelijks verder ontwikkeld. De beperkte nauwkeurigheid was waarschijnlijk te wijten aan de lage gevoeligheid van de MR-technieken die destijds werden gebruikt, omdat deze niet waren geoptimaliseerd voor het meten van de hersenpulsaties. In hoofdstuk 2 hebben we dit aangepakt door een geoptimaliseerde DENSE methode toe te passen, die de kleine weefselverplaatsingen veroorzaakt door hersenpulsaties bijzonder gevoelig kan meten. De verhoogde gevoeligheid voor weefselpulsaties bleek cruciaal: het stelde ons in staat de stijfheid van de hersenen nauwkeurig en met hoge resolutie in kaart te brengen. De resultaten lieten zien dat iMRE mechanische eigenschappen in kaart kan brengen zonder externe activering, met een ruimtelijke nauwkeurigheid en betrouwbaarheid die vergelijkbaar is met traditionele MRE, die wel afhankelijk is van externe mechanische activering. Hierbij is belangrijk dat iMRE de hersenen in hun natuurlijke, onaangetaste toestand vastleggen, wat een meer fysiologische kijk op hersenmechanica biedt. Dit hoofdstuk liet zien dat er nog uitdagingen over bleven,- zoals ruis door vloeistofbewegingen, een mismatch tussen de gegevens en het model, en metingen die willekeurig schaalbaar waren (bekend als niet-uniciteit). Desondanks heeft dit werk iMRE succesvol neergezet als een veelbelovend, volledig niet-invasief instrument voor het bestuderen van hersenweefselmechanica bij mensen.

Hoofdstuk 3 bouwde voort op de bevindingen van hoofdstuk 2. Met behulp van poro-elastische en poro-visco-elastische weefselmodellen binnen het niet-lineaire inversieschema (NLI) werden belangrijke beperkingen van visco-elastische iMRE aangepakt om de schatting van mechanische eigenschappen te verbeteren. De poro-(visco)-elastische modellen behandelen de hersenen als een combinatie van een poreus vast weefsel gevuld met vloeistof, waardoor meer fysiologisch realistische mechanische eigenschappen kunnen worden geschat. Deze aanpak maakte het mogelijk om de compressiemodulus (lambda-modulus) en hydraulische permeabiliteit per voxel in kaart te brengen, terwijl artefacten door vloeistofstroming werden verminderd. Daarnaast werd ook de mismatch tussen data en model teruggedrongen en leverde deze modellen unieke, betrouwbare oplossingen (d.w.z. waarden die vergelijkbaar zijn tussen proefpersonen in plaats van waarden die alleen relatieve, regionale verschillen binnen één proefpersoon kunnen laten zien). Over het algemeen lieten de poro-elastische en poro-visco-elastische eigenschappen vergelijkbare of verbeterde herhaalbaarheid zien ten opzichte van het visco-elastische model. Het poro-visco-elastische model behaalde met name een hogere herhaalbaarheid en symmetrie dan het puur poro-elastische model, terwijl het ook extra inzicht bood in het viskeuze gedrag van het vaste weefsel van de hersenen. Samen boden deze vooruitgangen een consistenter en uitgebreider beeld van de hersenmechanica. Sommige uitdagingen bleven echter bestaan. Met name de noodzaak om drukrandvoorwaarden aan te nemen introduceert onzekerheid, vooral in de lambda-modulus en hydraulische permeabiliteit. De poro(visco)elastische modellering bleek een goede stap vooruit voor iMRE en leverde, door unieke oplossingen mogelijk te maken, nieuw bewijs van de intrinsiek ultra-zachte aard van de hersenen.

Hoofdstuk 4 bouwde voort op de bevindingen van hoofdstuk 3 door de implicaties van poro-elastische resultaten voor visco-elastische iMRE te onderzoeken. Het vermogen van de poro-elastische modellen om unieke oplossingen te produceren, onthulde dat de hersenen veel zachter zijn dan tot dusver werd aangenomen, met een globale stijfheid rond 6 Pa - bijna twee ordes van grootte lager dan de kilopascal-waarden die in de meeste eerdere studies werden gerapporteerd. Eerdere schattingen waren gebaseerd op externe activering, die stijfheid kunstmatig verhoogt, of op post-mortem weefsel, waarin mechanische eigenschappen na de dood ook veranderd zijn. De bevinding dat de hersenen ultra-zacht zijn, suggereert dat ze vloeistofachtig gedrag vertonen bij fysiologisch relevante, lage frequenties en kleine vervormingen. Dit gedrag weerspiegelt waarschijnlijk de herverdeling van interstitiële en vasculaire vloeistoffen als reactie op vervorming. Deze bevindingen stelden de aannames die eerder gedaan waren in de visco-elastische iMRE ter discussie. In hoofdstuk 2 was een ondergrens van 100 Pa opgelegd tijdens de berekening van de mechanische eigenschappen, gebaseerd op de veronderstelling dat de hersenen veel stijver waren. Deze beperking verhinderde dat het model het ultra-zachte gedrag van de hersenen kon bepalen. Hoofdstuk 4 toonde aan dat het visco-elastische model in feite unieke, fysiek zinvolle waarden oplevert die overeenkomen met het frequentieafhankelijke gedrag dat in de literatuur is gerapporteerd. Deze resultaten bevestigen niet alleen de mechanisch ultra-zachte aard van het menselijke brein, maar benadrukken ook het belang van intrinsieke metingen. De resultaten laten daarnaast zien dat voor het begrijpen van weefselmechanica het nodig is om rekening te houden met de specifieke karakteristieken van de dynamica van (poreus) weefsel bij lage frequenties.

Op basis van DENSE MRI metingen van de kleine bewegingen in de hersenen, biedt iMRE gedetailleerd inzicht in hoe de mechanische eigenschappen van de hersenen onder normale, natuurlijke omstandigheden. Door het berekenen van strain-tensor-beelden (STB’s) kunnen dezelfde metingen ook worden gebruikt om te bestuderen hoe de hersenen uitrekken en vervormen gedurende de hartslag. STB’s bieden een ander perspectief op de hersenmechanica, bijvoorbeeld via metingen die relatieve volumeverandering en octahedrale afschuiving worden genoemd, twee metrische waarden die mogelijk klinische waarde hebben. Omdat nauwkeurige meting van STB’s echter een recente ontwikkeling is, begrijpen we de biologische en fysiologische processen achter deze maten nog niet volledig. Hoofdstuk 5 onderzocht mogelijke onderliggende factoren die bijdragen aan volumetrische rek en octahedrale schuifvervorming. Drie complementaire categorieën van factoren werden beschouwd: effecten van polsdruk, vasculaire en hemodynamische factoren, en weefseleigenschappen. De resultaten gaven aan dat beide maten werden beïnvloed door polsdruk, waarbij de volumetrische rek sterker was gekoppeld aan cerebraal bloedvolume, terwijl octahedrale schuifvervorming meer werd geassocieerd met weefselstijfheid. De bevindingen suggereerden ook dat beide vervormingsmaten voortkomen uit een complexe wisselwerking van factoren, wat het belang van verder onderzoek voor beter begrip van deze relaties onderstreept.

Naast relatieve volumeverandering en octahedrale afschuiving kunnen STB’s ook de hoofdrichtingen tonen waarin de hersenen uitrekken en samentrekken, de zogenaamde eerste en derde hoofdrek (EH en DH). Net als bij de bovengenoemde deformatiemetingen zijn de factoren die ruimtelijke patronen in deze hoofdrichtingen bepalen nog niet volledig begrepen. Hoofdstuk 6 had tot doel dit te verduidelijken door te onderzoeken of EH en DH voornamelijk worden bepaald door de algemene begrenzingen van de hersenen, zoals de schedel, of door de microstructuur van de hersenen. De resultaten toonden aan dat EH-patronen grotendeels worden bepaald door grens-effecten: tijdens elke hartslag wordt de zwelling van de hersenen beperkt door de stijve schedel, en een deel van de totale uitzetting vindt plaats via het foramen magnum (de grote opening aan de basis van de schedel). Dit suggereert dat de schedel sterk bepaalt hoe de hersenen vervormen. Daarentegen liet de DH een voorkeur zien om zich loodrecht te richten op de hoofdrichting van de microstructuur van de hersenen, wat suggereert dat lokale weefselstructuur de DH in de hersenen beïnvloedt. Dit wijst op een belangrijk idee: de hersenen kunnen mechanische anisotropie vertonen; dat wil zeggen dat hun stijfheid en vervorming afhangen van de richting waarin ze belast worden. Omdat STB de hersenen meet in hun natuurlijke toestand, bieden deze bevindingen een uniek perspectief vergeleken met traditionele tests in dieren of post-mortem weefsel en kunnen ze helpen bij het oplossen van lopende discussies over de richtingsafhankelijke verschillen in mechanische eigenschappen van de hersenen.

Dit proefschrift toont aan dat iMRE, met name in combinatie met poro-visco-elastische modellen, een krachtige benadering biedt om het mechanische gedrag van het levende menselijke brein te bestuderen. Door de hersenen te meten in hun natuurlijke, onaangetaste toestand, levert deze benadering inzichten op die eerder buiten bereik lagen, en onthult het de intrinsieke mechanische eigenschappen van de hersenen. Het werk levert nieuw bewijs dat de hersenen vloeistofachtig en ultra-zachte zijn bij lage frequenties en kleine vervormingen, en suggereert ook de aanwezigheid van mechanische anisotropie. Deze bevindingen verbeteren ons begrip van hersenmechanica en openen nieuwe mogelijkheden om te onderzoeken hoe interacties tussen weefsel en vloeistof, bloedstroom en microstructuur werken in gezonde hersenen en welke rol ze spelen bij het ontstaan van ziekten.