Silvy Collin

De naam onthouden van je buurman, het kunnen onthouden van de weg naar de supermarkt, je herinneren welke gesprekken je gisteren had, dit alles komt voort uit je geheugen. Juist omdat het geheugen een dergelijk belangrijke functie vervult in ons dagelijks leven, is het van groot belang om beter te leren begrijpen hoe het geheugen functioneert. In mijn proefschrift ben ik geïnteresseerd in het geheugen voor gebeurtenissen (het episodisch geheugen). Hoe is ons brein in staat de vele gebeurtenissen die we meemaken in ons leven te onthouden?

Onderzoek naar episodisch geheugen is sterk verwant aan onderzoek naar ruimtelijke navigatie. Dezelfde hersengebieden blijken namelijk betrokken te zijn bij zowel ruimtelijke navigatie als episodisch geheugen. Om deze reden is onderzoek naar ruimtelijke navigatie ook erg informatief voor de werking van het brein bij episodisch geheugen.

Veel kennis over de werking van het brein tijdens het onthouden komt voort uit proefdieronderzoek. Bij onderzoek met proefdieren werden er baanbrekende ontdekkingen gedaan over het geheugen door de Nobelprijswinnaars John O’Keefe, en May-Britt en Edvard Moser. Tijdens deze onderzoeken werden er bij ratten elektroden geïmplanteerd in de hippocampus, een hersengebied dat betrokken is bij geheugen. Vervolgens moest de rat in een ruimte rondlopen terwijl een camera bijhield waar hij zich bevond. Ondertussen werd met behulp van de elektroden de hersenactiviteit van de hippocampus gemeten. Uit deze metingen bleek dat één specifieke groep cellen in de hippocampus altijd actief werd op één specifieke plaats in de ruimte. Andere groepen cellen in de hippocampus werden niet actief op die plaats, maar juist op andere plaatsen in de ruimte. Met dit onderzoek werd dus duidelijk dat er cellen zijn in de hippocampus die als het ware een kaart van onze omgeving kunnen vormen. Deze cellen kregen de naam plaatscellen. Deze plaatscellen hebben een aantal interessante kenmerken. In de achterkant van de hippocampus vind je namelijk plaatscellen die een relatief klein gedeelte van de ruimte bestrijken, terwijl de voorkant van de hippocampus juist plaatscellen bevat die een relatief groot gedeelte van de ruimte bestrijken. Zo hebben verschillende plaatscellen een verschillende representatie van je omgeving opgeslagen. Wanneer de ruimte waarin je je bevindt verandert, kunnen deze plaatscellen ook van activiteit veranderen. Dit heet ‘remapping’ van plaatscellen. Dus, de plaatscellen vormen als het ware een landkaart in ons brein die ons vervolgens helpt om bijvoorbeeld de weg naar de supermarkt te onthouden.

Naast het onthouden van de weg naar de supermarkt, onthoud je ook de dingen die je onderweg ziet en meemaakt. Herinneringen aan gebeurtenissen kunnen een rechtstreeks verband hebben met elkaar zoals het parkeren van je auto op de parkeerplaats van de supermarkt afgelopen zaterdag en het betalen van je boodschappen tijdens ditzelfde supermarktbezoek. Echter, daarnaast vormen gebeurtenissen ook een bepaalde hiërarchie. Neem bijvoorbeeld het eerdergenoemde voorbeeld over het onthouden van de verschillende gebeurtenissen die je meemaakt bij een bezoek aan de supermarkt, zoals het parkeren van je auto op de parkeerplaats, het tegenkomen van een vriend in de supermarkt en het betalen van je boodschappen aan de kassa. Naast de specifieke gebeurtenissen die bij het supermarktbezoek horen, zijn er nog veel meer gebeurtenissen in je geheugen opgeslagen die in meer of mindere mate een verband hebben met dit supermarktbezoek, zoals een eerder bezoek aan dezelfde supermarkt een maand geleden. In mijn proefschrift heb ik de hypothese getest dat de hippocampus deze hiërarchie van herinneringen opslaat (hoofdstuk 2). Op het laagste niveau in de hiërarchie staan heel gedetailleerde herinneringen aan een specifieke gebeurtenis (herinneringen met een zgn. fijne resolutie). Op het hoogste niveau staan herinneringen op een veel algemener niveau (herinneringen met een zgn. grove resolutie). Zo zou in het voorbeeld dat hierboven beschreven wordt ‘naar de supermarkt gaan’ het hoogste niveau in de hiërarchie zijn. Op dat grove niveau in de hiërarchie vormt zich dan één groot netwerk waarin alle herinneringen van gebeurtenissen die op een of andere manier met ‘naar de supermarkt gaan’ te maken hebben met elkaar verbonden worden. Een niveau lager in de hiërarchie vind je dan apart netwerken waarin herinneringen voor alle specifieke keren dat je naar precies deze supermarkt bent geweest met elkaar verbonden worden. Weer een niveau lager in de hiërarchie vind je vervolgens een apart netwerk waarin herinneringen aan specifieke gebeurtenissen tijdens elk van je afzonderlijke supermarktbezoekjes met elkaar verbonden worden, zoals het tegenkomen van je vriend afgelopen zaterdag in de supermarkt. Zo kun je dus alle gebeurtenissen die je meemaakt meerdere keren terugvinden (in verschillende resoluties) op verschillende niveaus in een hiërarchie. Daarbij zoomen verbindingen tussen de herinneringen op een laag niveau in de hiërarchie als het ware in op enkele specifieke gebeurtenissen met een direct verband aan elkaar. Herinneringen op een hoog niveau in de hiërarchie bevatten juist weinig details maar geven wel een overzicht over vele op de een of andere manier aan elkaar gerelateerde gebeurtenissen. Dit is belangrijk omdat het soms van belang is om je details te kunnen herinneren over een specifieke gebeurtenis (bijvoorbeeld: waar heb ik dit specifieke supermarktbezoek mijn auto geparkeerd) terwijl het op een ander moment juist van belang kan zijn om een algemener idee te herinneren over een bepaalde situatie (bijvoorbeeld: waar heb ik doorgaans veel kans om mijn auto te parkeren bij supermarktbezoeken).

In een van onze onderzoeken legden wij proefpersonen in een Magnetic Resonance Imaging (MRI)-scanner terwijl ze filmpjes te zien kregen van verschillende gebeurtenissen. MRI is een methode waarbij je op een niet-invasieve manier de structuur en functie van het brein kunt meten. De gebeurtenissen werden vervolgens aan elkaar gekoppeld, waarbij sommige gebeurtenissen een rechtstreeks verband kregen met elkaar en andere gebeurtenissen indirect iets met elkaar te maken hadden (hoofdstuk 2). Bijvoorbeeld, het parkeren van je auto bij de supermarkt afgelopen zaterdag had een rechtstreeks verband met het tegenkomen van je vriend tijdens ditzelfde supermarkt bezoek. Echter, dit heeft een indirect verband met een herinnering aan een andere keer toen je besloot om samen met deze vriend boodschappen te gaan doen. Zo bouwden we als het ware een hiërarchie van deze gebeurtenissen. Vervolgens analyseerden we de MRI-scans door de patronen van activatie in de hippocampus te vergelijken tijdens het kijken van de filmpjes voordat de proefpersonen het verband tussen de gebeurtenissen kenden met het moment nadat de proefpersonen het verband wel kenden. De patronen van activatie in de hippocampus begonnen meer op elkaar te lijken nadat de proefpersonen wisten dat de filmpjes bij elkaar hoorden. De hippocampus maakte dus als het ware een soort netwerk van bij elkaar horende herinneringen van gebeurtenissen aan. De achterkant van de hippocampus slaat de herinneringen op het laagste en meest gedetailleerde niveau van de hiërarchie op. Tegelijkertijd slaat de voorkant van de hippocampus de herinneringen op een hoger niveau in de hiërarchie op. Zo zorgen de hersenen er dus voor dat je details kunt onthouden over welke specifieke gebeurtenissen plaatsvinden terwijl je tevens het overzicht kunt houden over hoe alle gebeurtenissen met elkaar in verband staan (hoofdstuk 2).

Dit onderzoek toonde dus aan dat herinneringen als netwerken opgeslagen worden. Maar stel dat je komende zaterdag weer boodschappen gaat doen in dezelfde supermarkt en hier wederom allemaal gebeurtenissen meemaakt. Hoe worden deze nieuwe gebeurtenissen dan aan het al bestaande geheugennetwerk toegevoegd? Wederom legden wij proefpersonen in een MRI-scanner en lieten ze gebeurtenissen zien die een verband hadden met eerdere gebeurtenissen (hoofdstuk 4). De resultaten lieten zien dat, wanneer proefpersonen keken naar de nieuwe gebeurtenis, het patroon van activatie in de mediale prefrontale schors veel leek op het patroon van activatie tijdens het kijken naar de oude, hieraan gerelateerde gebeurtenissen. Het geheugennetwerk van gebeurtenissen in de mediale prefrontale schors kon dus als het ware nieuwe, sterk gerelateerde gebeurtenissen opnemen. Wanneer het geheugennetwerk van eerdere gebeurtenissen een complexe, hiërarchische structuur had en meerdere gebeurtenissen hieraan moesten worden toegevoegd, gebeurde dat in de hippocampus (hoofdstuk 4).

Deze onderzoeken gaan allemaal over het opslaan van gebeurtenissen terwijl ze gebeuren en het je herinneren van eerdere gebeurtenissen. Echter, in het dagelijks leven zijn we ook de hele tijd bezig met ons voor te bereiden op gebeurtenissen waarvan we verwachten dat ze komen gaan. Wanneer je thuis in je auto stapt om naar de supermarkt te gaan, ben je je misschien al aan het inbeelden wat voor dingen er wellicht kunnen gebeuren onderweg naar de supermarkt of tijdens je supermarktbezoek. Onderzoek toont aan dat de hippocampus ook belangrijk is bij het denken over toekomstige gebeurtenissen. Maar wat gebeurt er precies in het brein wanneer we dat doen? Een mogelijke hypothese is wederom gebaseerd op bevindingen in proefdieronderzoek. Hieruit bleek namelijk dat plaatscellen in de hippocampus al actief worden wanneer de rat alleen maar kijkt naar een bepaalde locatie, dus voordat de rat op een bepaalde locatie aangekomen is. Dit is vooral het geval wanneer deze locatie van belang is voor de rat, bijvoorbeeld als er water of eten te vinden is. We legden proefpersonen in een MRI-scanner en lieten ze wederom filmpjes van gebeurtenissen zien. Deze gebeurtenissen hadden een gemeenschappelijk begin, maar na dit gemeenschappelijk begin waren er twee mogelijke eind-gebeurtenissen. Proefpersonen kregen eerst het gemeenschappelijke begin te zien en daarna de twee mogelijk eind-gebeurtenissen. Vervolgens moesten ze kiezen hoe ze verwachten dat de gebeurtenis zou eindigen, op manier 1 of 2. Na hun keuze vertelden we ze of hun keuze juist was of niet (hoofdstuk 3). Het onderzoek toonde aan dat mensen anticiperen op de gebeurtenissen die komen gaan door de twee mogelijke toekomstige eind-gebeurtenissen al te representeren in hun brein wanneer ze nog alleen maar naar het gemeenschappelijke begin keken. Nadat ze hun keuze hadden gemaakt en hier feedback op hadden gekregen, werd alleen nog maar de juiste eind-gebeurtenis gerepresenteerd (hoofdstuk 3). Dit onderzoek suggereert dat de geheugennetwerken al aangemaakt worden in anticipatie op gebeurtenissen die komen gaan, en dat vervolgens na afloop alleen nog de juiste gebeurtenis gerepresenteerd wordt.

Tijdens bovenstaande onderzoeken (hoofdstuk 2, 3 en 4) zijn de verbindingen tussen de herinneringen van gebeurtenissen door ons aangebracht. Maar kunnen mensen ook zelf sturen welke herinneringen ze aan elkaar verbinden wanneer ze feedback krijgen gebaseerd op het patroon van activatie in hun hersenen? Wij lieten proefpersonen terwijl ze in een MRI-scanner lagen plaatjes van objecten zien (bijvoorbeeld een bezem, een hamer, etc.) terwijl ze feedback kregen te zien die gebaseerd was op het patroon van activatie van hun hersenen. Deze feedback zorgde er als het ware voor dat de proefpersonen de helft van de tijd in de MRI-scanner gezichten in hun brein gerepresenteerd hadden en de andere helft van de tijd huizen. Dit alles terwijl ze plaatjes van objecten bekeken. De resultaten lieten zien dat hierdoor gezichten (of juist huizen, afhankelijk van welk deel van het experiment) gekoppeld werden aan de objecten die getoond werden (hoofdstuk 5). Na afloop moesten de proefpersonen nog een geheugentaak doen achter een computer waarin dezelfde plaatjes van objecten gekoppeld moesten worden aan een specifiek gezicht of huis. De resultaten lieten zien dat de in de scanner door de feedback gecreëerde verbinding een negatief effect had op het vermogen om deze nieuwe verbindingen te leren (hoofdstuk 5). Dit suggereert dat mensen vrijwillig hun associaties (ofwel geheugennetwerken) kunnen vormen door hun eigen hersenactiviteit te sturen op basis van feedback en dat dit effect kan hebben op een daaropvolgende geheugentaak.

Concluderend, de onderzoeken in dit proefschrift tonen aan dat mensen herinneringen opslaan als netwerken van herinneringen aan gerelateerde gebeurtenissen. Deze netwerken zijn in verschillende resoluties te vinden in de hippocampus, kunnen aangepast worden wanneer nieuwe gebeurtenissen plaatsvinden die verband houden met de eerdere gebeurtenissen, en kunnen al gevormd worden tijdens anticipatie op toekomstige gebeurtenissen. Het opslaan van informatie in hiërarchische en flexibele netwerken in het brein zou tevens een mechanisme van het brein kunnen zijn dat ook gebruikt wordt op andere gebieden, bijvoorbeeld voor het opslaan van kennis in het brein (hoofdstuk 6). Met dit proefschrift hoop ik bij te dragen aan het vergroten van fundamentele kennis over hoe episodische herinneringen opgeslagen worden in ons brein; hoe ons brein structuur aanbrengt in de herinneringen aan gerelateerde gebeurtenissen, hoe deze structuur flexibel aangepast kan worden tijdens de constante stroom van gebeurtenissen in ons leven, en hoe we anticiperen op toekomstige gebeurtenissen.

Publication list

1. Collin SHP, van Dun C, Milivojevic B, Doeller CF. Preplay and replay of choices in the human hippocampus (in preparation)

2. Collin SHP, Milivojevic B, Doeller CF. Prefrontal assimilation and hippocampal reconfiguration of events in mnemonic hierarchies (in preparation).

3. Collin SHP, van den Broek P, van Mourik T, Desain P, Doeller CF. Creating an artificial memory context alters associative memory formation (in preparation).

4. De Voogd L*, Collin SHP*, Barth M, Fernandez G, Hermans EJ. Phasic BOLD activity in the locus coeruleus and pupil dilation at different levels of tonic arousal (*denotes equal contribution, in revision)

5. Collin SHP, Milivojevic B, Doeller CF. Hippocampal hierarchical networks for space, time, and memory. 2017. Current Opinion in Behavioral Sciences. 17: 71-76

6. Milivojevic B, Varadinov M, Vicente Grabovetsky A, Collin SHP, Doeller CF. Coding of event nodes and narrative context in the hippocampus. 2016. Journal of Neuroscience. 36(49): 12412-12424

7. Collin SHP, Milivojevic B, Doeller CF. Memory hierarchies map onto the hippocampal long axis in humans. 2015. Nature Neuroscience. 18(11): 1562–1564