Roxan Helderman

Dit proefschrift, getiteld ‘Improving the HIPEC treatment delivery for colorectal cancer patients with peritoneal metastasis – THE HEAT AND TIME IS ON’, biedt nieuwe inzichten in de optimalisatie van de behandeling van colorectale kankerpatiënten met peritoneale metastasen (PM). In Nederland is darmkanker de derde meest voorkomende vorm van kanker met ongeveer 13.000 nieuwe patiënten per jaar. Het overlevingspercentage in een vroeg stadium van de ziekte is ongeveer 90%, maar neemt drastisch af wanneer uitzaaiingen in andere organen optreden. Naast de lever en de longen kunnen zich metastasen ontwikkelen in de buikholte. Indien onbehandeld is de overleving van patiënten met PM slechts 5 maanden. Een waardevolle behandelingsoptie met de bedoeling om de overleving van deze patiënten te verlengen, is de combinatie van cytoreductieve chirurgie (CRS) gevolgd door hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC). Een verlengde overleving van 10-30 maanden werd aangetoond in verschillende klinische onderzoeken met CRS gevolgd door HIPEC. Tijdens CRS wordt alle zichtbare tumor in de buikholte verwijderd, gevolgd door een HIPEC-behandeling van 30-90 minuten. Dit houdt in dat een verwarmde (40-43 °C) chemotherapeutische oplossing door de buikholte wordt gecirculeerd om de achtergebleven microscopische kankercellen uit te schakelen na CRS. Hoewel studies hebben aangetoond dat CRS gevolgd door HIPEC de overleving van colorectale kankerpatiënten met PM verlengde, staat de rol van HIPEC momenteel ter discussie, omdat onlangs gerandomiseerde klinische onderzoeken geen overlevingsvoordeel hebben aangetoond na de toepassing van HIPEC. Het doel van dit proefschrift is om nieuwe inzichten te verschaffen om de HIPEC-toediening voor colorectale kankerpatiënten met PM te verbeteren.

In het eerste deel van dit proefschrift wordt een inleiding gegeven in de wereld van HIPEC. De werkzaamheid van HIPEC hangt af van acht HIPEC-behandelingsparameters; de keuze van het type geneesmiddel, concentratie van het geneesmiddel, behandelingsduur, temperatuur van de perfusie oplossing, toedieningstechniek, oplosmiddel, volume van de perfusie oplossing en patiënten selectie. In hoofdstuk 2 wordt elke behandelparameter besproken en wordt een overzicht gegeven van de keuzes per behandelparameter. Over het algemeen werden de meeste colorectale kankerpatiënten met PM behandeld met oxaliplatine of mitomycine C (MMC) opgelost in dextrose of zoutoplossing gedurende een periode variërend van 30-120 minuten bij een temperatuur tussen 41-43 °C met behulp van de open of gesloten toedieningstechniek. Wereldwijd heeft elk instituut zijn eigen voorkeur wat resulteert in een grote variatie in de klinische toepassing van HIPEC. Om het resultaat van de HIPEC-behandeling te verbeteren, is het belangrijk om het behandelprotocol te optimaliseren. Dit kan worden bereikt door het effect van elke parameter afzonderlijk te kwantificeren. De rol en impact van elke behandelingsparameter moet worden bestudeerd in representatieve experimentele onderzoeken met behulp van een klinisch representatief diermodel en HIPEC-behandelopstelling.

Hoofdstuk 3 geeft een overzicht van beschikbare preklinische diermodellen die in HIPEC-onderzoek worden gebruikt. Afhankelijk van het doel en de behandelparameter die moet worden onderzocht, dient het gewenste model te worden bepaald. Grote dieren, zoals varkens, zijn ideale diermodellen om de temperatuurverdeling, farmacokinetiek, farmacodynamiek en bijwerkingen van HIPEC te bestuderen, omdat de grootte en anatomie vergelijkbaar zijn met die van de mens. Er zijn momenteel echter geen relevante PM-varkensmodellen beschikbaar, waardoor de evaluatie van het cytotoxische effect van HIPEC op de tumoren niet mogelijk is. Het effect van een HIPEC-behandelingsparameter op de tumoren bestuderen is veel gemakkelijker bij kleine dieren, zoals muizen, ratten en konijnen. Bij deze dieren is het vrij eenvoudig om kleine tumoren verspreid in de buikholte te creëren. Ook het hanteren en huisvesten van kleine dieren is veel gemakkelijker en goedkoper. Naast het diermodel is het belangrijk om een experimentele HIPEC-behandelopstelling te ontwikkelen waarin de thermische- en geneesmiddelendistributie goed gecontroleerd wordt en waarbij systemische oververhitting van het dier wordt vermeden. Daarom moeten de juiste toedieningstechniek, stroomsnelheid, aantal instroomslangen, temperatuur en temperatuurregeling worden toegepast om een eerlijke vergelijking te maken tussen de verschillende manieren waarop de HIPEC-behandeling kan worden uitgevoerd.

In het tweede deel werd de impact van de HIPEC-behandelingsparameters; type geneesmiddelen, concentratie van het geneesmiddel en de temperatuur van de perfusie oplossing onderzocht op de geneesmiddelopname, celcyclusdistributie, DNA-schade en apoptose in een in vitro onderzoek. Blootstelling aan hyperthermie resulteerde slechts in een licht verminderde cel levensvatbaarheid en klonogeniciteit van verschillende colorectale kankercellijnen (Hoofdstuk 4). Geneesmiddelen op basis van platina, waaronder oxaliplatine, vertoonden een temperatuurafhankelijke synergie met warmte, wat resulteerde in: een verhoogde geneesmiddelopname, een stopzetting van de celcyclus, meer DNA-schade en hogere apoptotische niveaus. Dezelfde resultaten werden verkregen voor MMC, maar zonder synergie met warmte. Concluderend: hyperthermie verhoogt de effectiviteit van zowel oxaliplatine als MMC in colorectale kankercellijnen. Daarom zijn beide geneesmiddelen geschikt voor HIPEC, hoewel de juiste omstandigheden moeten worden bevestigd in een meer representatief preklinisch model.

Hulpmiddelen voor het uitvoeren van HIPEC-onderzoek bij kleine dieren worden onderzocht in deel 3. In hoofdstuk 5 presenteren we een gevalideerde, halfopen HIPEC-behandelopstelling waarin de temperatuurverdeling goed gecontroleerd en stabiel is gedurende een 90 minuten durende HIPEC-procedure bij ratten. Ratten die werden behandeld met behulp van een opstelling met vier instroom katheters resulteerde in een stabielere en homogenere thermische verdeling in vergelijking met een constructie met één instroom, met lagere standaarddeviaties en minder warmteverlies. De lichaamstemperatuur van de ratten werd stabiel gehouden door af en toe de staart te koelen. Deze gevalideerde HIPEC-behandelopstelling kan de nauwkeurigheid verbeteren in dierexperimenten die de impact van relevante behandelingsparameters op de werkzaamheid van verschillende HIPEC-protocollen onderzoeken. Om preklinisch HIPEC-onderzoek uit te voeren is het belangrijk om een representatief diermodel te gebruiken waarin de uitgroei van peritoneale tumorlokalisaties vóór behandeling wordt bevestigd. Een grote uitchallenge voor het optimaal gebruik van orthotope diermodellen is niet-invasieve identificatie van kleine tumoren en het monitoren van tumor uitgroei over de tijd. Hiervoor evalueerden we in hoofdstuk 6 het gebruik van echografie als een eenvoudig en gebruiksvriendelijk beeldvormingsinstrument voor PM bij kleine dieren. We waren in staat om de uitgroei van PM te volgen. De mate van ziekte die werd gescoord met behulp van echografie was vergelijkbaar met aanwezigheid van de metastases in de buikholte. Dit bevestigt dat echografie een betrouwbare, niet-invasieve methode is om de groei van peritoneale tumoren bij ratten te detecteren en te kwantificeren.

Tot slot komt in deel 4 alle kennis uit de voorgaande delen samen in het laatste onderzoek. Nadat de uitgroei van metastasen verspreid in de buikholte bij ratten was bevestigd met behulp van echografie, werd de HIPEC behandeling uitgevoerd met behulp van oxaliplatine of MMC bij 38 °C of 42 °C gedurende 30, 60 of 90 minuten (Hoofdstuk 7). Een hogere instroomtemperatuur in combinatie met een langere behandelingsduur resulteerde in meer geneesmiddelopname, verminderde proliferatie en verhoogde apoptotische niveaus. Dit toont aan dat op oxaliplatine en MMC gebaseerde HIPEC-procedures zowel temperatuur- als duurafhankelijk zijn.

De algemene conclusie van dit proefschrift voor het ‘Verbeteren van de HIPEC-behandeling voor colorectale kankerpatiënten met peritoneale metastase’ is om ervoor te zorgen dat ‘THE HEAT AND TIME ON IS’. HIPEC kan een essentieel onderdeel zijn van de behandeling van colorectale kankerpatiënten met PM, mits toegepast onder hyperthermische omstandigheden en een behandelingsduur van minimaal 60 minuten. Het bereiken van een stabiele en uniforme medicijn- en temperatuurverdeling door het peritoneum is belangrijk en kan worden bereikt door meer instroom- en uitstroomkatheters te gebruiken. Hoofdstuk 8 is een discussie waarin alle onderzoeken die in dit proefschrift zijn opgenomen worden geïntrigeerd in het licht van de nieuwste relevante wetenschappelijke literatuur om toekomstige onderzoeksrichtingen te initiëren om de HIPEC-behandeling verder te verbeteren.