Roderick De Bruijn

Hoofdstuk 1 is een algemene introductie over niercelcarcinoom (NCC) en de behandeling en prognose-inschatting van het gevorderd NCC.

Deel I: Behandeling

Adjuvante en neoadjuvante behandelingen zijn niet bijdragend bij het gevorderd NCC. Hoofdstuk 2 beschrijft de mogelijkheid van het verkleinen van primaire niertumoren met behulp van vasculaire endotheliale groeifactor receptor remmers (VEGFR) om niersparende behandelingen mogelijk te maken. De mediane verkleining was 32% bij tumoren <5 cm en 11% bij tumoren tussen 5-7 cm; desalniettemin, 38% van deze tumoren verkleinde naar 2.3 tot 4.7 cm waarbij ablatieve technieken mogelijk zijn. Bij kleine primaire tumoren blijkt neoadjuvante behandeling effectiever dan bij grotere tumoren. Hoofdstuk 3 onderzoekt behandeling middels observatie na cytoreductieve nefrectomie (CN) bij patiënten met synchroon gemetastaseerd niercelcarcinoom (mNCC) bij wie niet alle overige metastasen konden worden verwijderd. Mediane tijd tot behandeling met VEGFR was een substantiele 16 maanden, terwijl mediane tijd tot radiologische progressie 6 maanden was. Lokale therapiën om de meest progressieve metastasen te onderdrukken of observatie na aangetoonde progressie zijn aanvullende manieren om systemische therapie uit te stellen. Observatie na CN zou niet moeten worden gekozen bij patiënten met een slecht Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) of International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) risico-profiel of bij patiënten met hooggradige tumoren. Hoofdstuk 3a is een korte reactie op een redactioneel commentaar op hoofdstuk 3 waarin wordt bevestigd dat na CN alleen voor observatie moet worden gekozen bij geselecteerde patiënten met gunstige en een intermediair MSKCC en IMDC risico-profiel. Het nut en de timing van CN bij patiënten met mNCC staat de afgelopen jaren ter discussie. Hoofdstuk 4 beschrijft de chirurgische veiligheid van CN in combinatie met VEGFR. Patienten die onmiddellijk een CN ondergingen gevolgd door VEGFR versus patiënten die VEGFR kregen gevolgd door een uitgestelde CN werden vergeleken. Geen enkele tumor werd irresectabel in de uitgestelde-CN arm. Nadelige chirurgische effecten van CN kwamen in de onmiddellijke arm bij 52% en bij 53% in de uitgestelde arm voor, echter het aantal per-operatieve nadelige effecten was hoger in de onmiddelijke-CN arm. Hoofdstuk 5 vergelijkt retrospectieve data van intermediair risico MSKCC mNCC patiënten die voorbehandeld zijn met VEGFR gevolgd door uitgestelde-CN met patiënten die onmiddellijk-CN ondergingen gevolgd door VEGFR. Overleving in het uitgestelde cohort was 33.0 maanden vergeleken met 22.8 maanden na onmiddellijke CN. Deze resultaten ondersteunen de keuze voor behandeling middels uitgestelde-CN in afwezigheid van progressie, boven onmiddellijke-CN zoals resultaten van de CARMENA-studie ook laten zien. Deel II: Prognose Om patiënten met gevorderd NCC te selecteren voor geschikte behandelingen dient prognose-inschatting te worden verbeterd. Gezien de effectiviteit van immunotherapie met immuun-checkpoint remmers bij patiënten met mNCC, heeft adjuvante immunotherapie bij het lokaal gevorderde NCC een mogelijk positief effect op ziektevrije overleving en totale overleving. Als dit wordt bevestigd in lopende studies, zal er hernieuwde interesse komen voor het aantonen van occulte lymfklier metastasen. Hoofdstuk 6 bestudeert het aantal occulte lymfklier metastasen in schildwacht klieren (SWK), oncologische uitkomsten, het verband met recidief van ziekte en het patroon van lymfklier drainage bij NCC. Het aantal occulte metastasen bij SWK is laag, maar verwijdering van deze klieren kan zorgen voor langdurige ziektevrije overleving. Daarnaast wordt een interaortacavale lymfedrainage route gesuggereerd. Evaluatie van de prognostische waarde van de SWK procedure moet in klinische studies verder worden onderzocht bij patiënten met hooggradig NCC. Hoofdstuk 7 beschrijft een fase 2 prospectieve single arm studie die de verdeling van SWK bij niertumoren middels single photon emissie/computerized tomographie onderzoekt. Lymfedrainage van niertumoren is onvoorspelbaar: Lymfedrainage buiten het locoregionale retroperitoneale veld werd gezien bij 35% van de patiënten. Twintig procent had supradiafragmatische SWK. Deze bevindingen dienen ter ondersteuning voor het ontwerp van toekomstige klinische en translationele studies over de rol van lymfklier metastasen bij NCC. Om de prognostische waarde van de MSKCC en IMDC risico-profielen te vergelijken bij patiënten met synchroon mNCC werd een retrospectieve analyse van de prognostische factoren en uitkomsten uitgevoerd en beschreven in hoofdstuk 8. Patiënten met synchroon mNCC en een slecht-risico MSKCC of ≥4 IMDC profiel hebben een korte levensverwachting, waarbij CN geen behandeldoel zou moeten zijn. Daarentegen is met een intermediair MSKCC of IMDC risico-profiel de kans om meer dan 2 jaar te overleven 39-46%, dit suggereert dat deze subgroep lang genoeg leeft om potentieel baat te hebben bij CN. In hoofdstuk 9 wordt het primaire volume van de niertumor, de metastasen en het resterende tumorvolume na CN geanalyseerd om een betere prognose-inschatting te kunnen doen bij patiënten met intermediair risico synchroon mNCC. Er werd een multivariate analyse verricht inclusief het aantal metastasen en totaal ziekte-volume. Geen enkele volume-parameter was een onafhankelijke prognostische factor, alleen het wel hebben ondergaan van CN bleek een significant betere overleving te voorspellen. Het is waarschijnlijker dat binnen patiënten met intermediair risico mRCC CN vaker werd verricht bij een subgroep met een al betere prognose, dan dat het een bewijs is voor het nut van volume-verkleinende CN in de tijd van VEGFR. Hoofdstuk 10 valideert een pre- en postoperatief model voor het voorspellen van vroeg overlijden na CN bij mNCC. Het gebied onder de curve van het pre- en postoperatieve model was respectievelijk 0,68 (95% CI 0.62–0.74) en 0.73 (95% CI 0.68–0.78). Bij analyse bleek het preoperatieve model goed te correleren met overlevingswaarschijnlijkheden binnen de drempels van 20-50%. Ook al presteerde het preoperatieve model minder goed dan de interne validatie, het blijft mogelijk om ermee vroeg overlijden na CN te voorspellen. Hoofdstuk 11 is een discussie van de studies beschreven in dit proefschrift.