Natalie Vinkeles Melchers

De algemene doelstelling van dit proefschrift is het kwantificeren van de ziektelast van de twee belangrijkste filariale infectieziekten in Afrika – onchocerciasis en lymfatische filariasis – in het verleden, het heden en de toekomst.

In Hoofdstuk 1 geven we een algemene inleiding op onchocerciasis (rivierblindheid) en lymfatische filariasis (LF, olifantsziekte), twee belangrijke door vectoren (tussengastheren) overgedragen parasitaire infectieziekten in de tropen. Onchocerciasis wordt overgedragen door zwarte vliegen en komt voornamelijk voor in Afrika. LF wordt overgedragen door verschillende muggensoorten en komt voor in tropische gebieden wereldwijd. De transmissiecyclus is voor de beide infectieziekten vergelijkbaar. Tijdens een bloedmaaltijd van het vrouwelijke insect dringen infectieuze larven van het derde stadium de gastheer binnen. Sommige hiervan zullen overleven en zich ontwikkelen tot volwassen filariae (wormen) in onderhuidse weefsels (onchocerciasis) of in het lymfestelsel (LF). Onchocerciasis veroorzaakt een breed scala aan klinische ziekteverschijnselen (morbiditeit), van acute symptomen (zoals heftige jeuk en reactieve huidziekte) tot meer ernstige en chronische symptomen (zoals atrofie, slechtziendheid en uiteindelijk blindheid). Deze symptomen worden veroorzaakt door de natuurlijke dood van microfilariae (mf). De meest voorkomende klinische gevolgen van LF zijn zwellingen van de benen of andere lichaamsdelen als gevolg van ophoping van weefselvocht door verminderde lymfedoorstroom (lymfoedeem/elefantiasis) en zwelling van het mannelijke scrotum als gevolg van vochtophoping (hydrocele), beide van chronische aard. LF-symptomen worden vooral veroorzaakt door de dood van volwassen wormen. Bij beide filariale ziekten hebben de klinische ziekteverschijnselen tevens een sociale en economische last als gevolg van stigmatisering, schaamte en verlies in arbeidsproductiviteit. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft de eliminatie (uitroeiing) van onchocerciasis transmissie en de eliminatie van LF als volksgezondheidsprobleem als doel gesteld. Voor beide ziekten moet dit worden bereikt door middel van massale toediening van antifilaria geneesmiddelen aan risicopopulaties, waar nodig aangevuld met insectenbestrijding. Het aanbevolen geneesmiddel voor onchocerciasis is het antiparasitaire middel ivermectine en voor LF wordt een combinatie van twee of drie geneesmiddelen aanbevolen, namelijk albendazol met ivermectine en/of diethylcarbamazine (DEC). Aangezien ivermectine en DEC ernstige ongewenste bijwerkingen kunnen verooraken bij personen met hoge loiasis intensiteit in het bloed (hypermicrofilaraemia), zijn alternatieve strategieën vereist in veel Centraal-Afrikaanse gebieden waar Loa loa (Afrikaanse oogworm) transmissie plaatsvindt. Het onderzoeken van trends in ziektelast is nuttig om de effecten van interventies op de volksgezondheid te evalueren. De ziektelast wordt over het algemeen uitgedrukt als het aantal gevallen met ziekte of als disability-adjusted life years (DALY’s, d.w.z. verloren levensjaren, gecorrigeerd voor beperkingen). Deze maat houdt rekening met zowel het verlies aan kwaliteit van leven (gemeten als jaren geleefd met een beperking [YLD, years lived with disability], gewogen voor de mate van beperking) als voortijdige sterfte (gemeten als verloren levensjaren [YLL, years of life lost]).

In dit proefschrift bespreken we de volgende drie onderzoeksvragen om de ziektelast van de twee belangrijkste filariale infecties in Afrika te kwantificeren:
1. Welk verband bestaat tussen infectie en klinische ziekteverschijnselen van onchocerciasis en LF op populatieniveau?
2. Hoe is de ziektelast van onchocerciasis en LF, in termen van het totale aantal gevallen en verloren DALY’s, veranderd sinds het begin van grootschalige massabehandelingsprogramma's, en welke last blijft er nog over in 2030?
3. In welke mate wordt de eliminatie van onchocerciasis belemmerd door Loa loa co-endemiciteit in Afrika?

In Hoofdstuk 2 beantwoorden we onderzoeksvraag 1 voor onchocerciasis. We hebben een nieuwe generieke ziektemodule ontwikkeld binnen het reeds bestaande ONCHOSIM-model dat de ontwikkeling van omkeerbare (acute) en onomkeerbare (chronische) symptomen nabootst in relatie tot cumulatieve blootstelling aan dode mf. ONCHOSIM is een wiskundig model voor het modelleren van transmissie en bestrijding van onchocerciasis. De parameters van het model zijn zo gekwantificeerd dat het model een goede weergave geeft van leeftijdspatronen en associaties tussen prevalenties van O. volvulus-infectie, oogziekte en verschillende soorten huidziekte voor de start van massabehandeling, zoals waargenomen in een groot aantal populatiestudies. We konden de waargenomen niet-lineaire associaties tussen infectie en klinische morbiditeit op populatieniveau voor onchocerciasis goed modelleren door een proces van accumulatie en regressie van weefselbeschadiging ten gevolge van dode mf te reproduceren. Vervolgens hebben we de nieuwe ziektemodule gebruikt om de effecten van massabehandeling op de morbiditeitsprevalentie te voorspellen over een periode van 30 jaar voor verschillende scenario's. Voor hoog-endemische gebieden met jaarlijkse massabehandeling met een dekkingsgraad van 60% voorspelde het model een vermindering van 70% tot 89% in de prevalentie van chronische morbiditeit. Een vergelijkbare afname werd voorspeld wanneer de dekkingsgraad werd verhoogd, en er was een iets grotere relatieve afname in gebieden met een lagere overdracht voorafgaand aan massabehandeling. De daling in de prevalentie was het minst voor milde depigmentatie en visuele klachten. De prevalentie van acute klinische manifestaties (ernstige jeuk, reactieve huidziekte) daalde met 95% tot 100% na het toedienen van jaarlijkse massabehandeling gedurende 30 jaar, ongeacht de intensiteit van transmissie voorafgaand aan massabehandeling. Onze voorspellingen geven aan dat morbiditeit door onchocerciasis, met name de chronische aandoeningen, in veel gebieden in Afrika nog aanwezig zal zijn, zelfs na 30 jaar van massabehandeling.

In Hoofdstuk 3 behandelen we het deel aangaande onchocerciasis van onderzoeksvraag 2, door te berekenen hoeveel mensen O. volvulus-infectie en gerelateerde huid- en oogziekte hebben, en hoeveel verloren DALY’s daarmee gepaard gaan, tussen de periode van 1990 tot en met 2030 in Oost- en Centraal-Afrikaanse landen die vallen onder het voormalige African Programme for Onchocerciasis Control (APOC, 1995-2015). De prevalentie van klinische manifestaties voor de start van massabehandeling hebben we berekend op basis van gedetailleerde gegevens over de spreiding van mf prevalentie en de gekwantificeerde associaties tussen infectie en ziekte zoals beschreven in Hoofdstuk 2. Vervolgens hebben we trends in infectie en morbiditeit in de tijd voorspeld met behulp van het ONCHOSIM model, rekening houdend met toegepaste massabehandeling en insectenbestrijding per implementatiegebied. Het verloren aantal DALY’s werd berekend door aantal ziektegevallen te vermenigvuldigen met een gewicht (disability weight) dat per ziektebeeld het relatieve verlies van kwaliteit van leven weergeeft en is overgenomen uit de Global Burden of Disease (GBD)-studie. Vóór de uitvoering van grootschalige behandelingsprogramma's (1990) waren 26,0 miljoen mensen (32,5% van de risicopopulatie) besmet met O. volvulus mf en hadden 17,5 miljoen (21,9% van de risicopopulatie) mensen huid- of oogziekte door onchocerciasis (2,5 miljoen verloren DALY’s). In 2030 zal het aantal mf-positieven gedaald zijn tot 6,8 miljoen (2,9%) en het aantal mensen met huid- of oogmorbiditeit tot 4,2 miljoen (1,8%). Hierdoor zullen tussen 1990 en 2030 cumulatief zo'n 96,7 miljoen DALY’s zijn voorkomen. Deze resultaten tonen het opmerkelijke effect van ivermectine massabehandeling op de ziektelast van onchocerciasis in landen die voorheen onder het APOC-mandaat vielen.

In Hoofdstuk 4 presenteren we een methode voor het standaardiseren van LF prevalenties, die gemeten kunnen worden met verschillende diagnostische tests en bloedvolumes. Deze correctie gebruiken we in het volgende hoofdstuk om te kunnen beoordelen welk verband er is tussen LF-infectie en klinische morbiditeit op populatieniveau (als onderdeel van onderzoeksvraag 1). Alle prevalenties worden gestandaardiseerd naar de prevalentie die zou zijn verkregen met een diagnostische referentietechniek, hier de historisch meest gebruikte techniek voor het tellen van mf, namelijk een bloeduitstrijkje op basis van 20 µl bloed (TBS20). Hiervoor voerden we een systematisch literatuuronderzoek uit om studies te identificeren die voor hun onderzoekspopulatie mf prevalenties rapporteren gemeten door meer dan één diagnostische test waaronder TBS20. We vonden 606 artikelen op basis van specifieke zoekcriteria, waarvan er 14 relevante zijn opgenomen in onze analyses. We hebben met behulp van een meta-regressiemodel associaties tussen mf-prevalenties op basis van verschillende diagnostische technieken gekwantificeerd in termen van Odds Ratio's (OR’s, met TBS20-bloed als referentie). De OR van de mf-prevalenties, zoals gemeten met de gevoeligere counting chamber techniek (≥ 50 µl bloed), was 2,90 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 1,60-5,28). Voor de membraanfiltratie (1 ml bloed) was de OR 2,39 (95% BI: 1,62–3,53), voor de techniek van Knott was de OR 1,54 (95% BI: 0,72–3,29), en voor de TBS in ≥ 40 µl bloed was dit 1,37 (95 % BI: 0,81-2,30). Deze OR’s kunnen worden gebruikt om mf-prevalentie te standaardiseren naar de prevalentie zoals verwacht wanneer de TBS20 wordt gebruikt. Op deze manier kan een vergelijking van mf prevalenties in verschillende studies, met verschillende diagnostische technieken en voor verschillende geografische locaties mogelijk worden gemaakt. Dit helpt bij een betere monitoring en vergelijking in ruimte en tijd van surveillancegegevens voor LF, maar er zijn ook verdere vergelijkingen nodig tussen parasitaire diagnostische testen en point-of-care testen voor het detecteren van circulerende filariale antigenen.

In Hoofdstuk 5 beantwoorden we de LF-gedeelten van onderzoeksvragen 1 en 2 die gaan over de ziektelast van filariale ziekten in Afrika. Allereerst hebben we een systematische review uitgevoerd met betrekking tot associatie tussen LF-infectie en klinische morbiditeit (lymfoedeem/elefantiasis en hydrocele) op populatieniveau voorafgaand aan massabehandeling voor Afrika. Deze associatie voorafgaand aan massabehandeling was, net zoals bij onchocerciasis, niet-lineair. Op basis van een geo-statistische kaart van de mf-prevalentie voorafgaand aan massabehandeling in Afrika en de uit de literatuur afgeleide associaties tussen infectie en morbiditeit voorafgaand aan massabehandeling, hebben we vervolgens de gemiddelde prevalentie van hydrocele en lymfoedeem voorafgaand aan massabehandeling geschat per leeftijd, geslacht en op niveau van gebieden die massabehandeling ontvangen (implementatiegebieden). Vervolgens gebruikten we een cohortmodel om de daling in de prevalentie, het aantal gevallen met ziekte en de bijbehorende ziektelast in DALY’s in de loop van de tijd te voorspellen opgesplitst naar leeftijd, geslacht en implementatiegebied, rekening houdend met de impact van lokale massabehandeling op de incidentie van ziekteverschijnselen. DALY-schattingen werden berekend door het toekennen van gewichten die de ernst van elk ziektebeeld aangeven welke zijn overgenomen uit de GBD-studie. Voorafgaand aan de start van grootschalige massabehandeling voor LF (2000), leden 15,0 miljoen mensen aan lymfoedeem of hydrocele door LF in Afrika. In 2030 zullen er naar verwachting nog altijd 17,2 miljoen ziektegevallen zijn. In datzelfde jaar zullen cumulatief 17,2 miljoen DALY’s zijn voorkomen. Deze resultaten tonen het belangrijke effect van massabehandeling op de ziektelast van LF in Afrika. Om het lijden van mensen met chronische verschijnselen van LF te verminderen, is er echter een dringende behoefte aan opschaling van programma's voor de behandeling van lymfoedeem/elefantiasis en chirurgie voor hydrocele in gebieden met hoge ziektelast.

Hoofdstuk 6 geeft schattingen van de ziektelast van onchocerciasis-geassocieerde epilepsie (OAE) in Oost- en Centraal-Afrika (landen die voorheen onder APOC vielen), voor aanvullende informatie voor onderzoeksvraag 2. Om het aantal gevallen en de ziektelast van OAE te schatten, hebben we gebruik gemaakt van eerder gepubliceerde geospatiële schattingen van onchocerciasis prevalentie in Afrika en een afzonderlijk gepubliceerd logistisch regressiemodel dat de associatie tussen onchocerciasis prevalentie en de prevalentie van epilepsie kwantificeert. Vervolgens hebben we een gewicht voor de ernst van ziekte van 0,336 toegepast om enkel de ziektelast in termen van YLD te berekenen. We schatten dat in 2015 ongeveer 117 duizend mensen werden getroffen door OAE in onchocerciasis-endemische gebieden die voorheen onder APOC-mandaat vielen en waar OAE ooit is gemeld of vermoed, en daarnaast nog eens 264 duizend personen in onchocerciasis-endemische gebieden waar OAE nog nooit eerder is onderzocht. Dit komt overeen met meer dan 39 en 88 duizend YLD’s door OAE in de respectieve gebieden. De totale ziektelast als gevolg van onchocerciasis neemt toe met 13% wanneer de YLD’s door OAE worden toegevoegd aan de eerder geschatte ziektelast als gevolg van huid- en oogziekte. Om een deel van het sociaaleconomische effect van OAE te schatten, hebben we ook een kostenraming voor anti-epileptica opgenomen. We schatten dat tegen 2015 de totale kosten van behandeling met anti-epileptica voor OAE-gevallen in Oost- en Centraal-Afrika minstens US$ 12,4 miljoen moeten zijn geweest (berekend op basis van het voorspelde aantal OAE-gevallen in 2015).

Om onderzoeksvraag 3 te beantwoorden analyseren we in Hoofdstuk 7 de geografische overlapping van de prevalentie van onchocerciasis en loiasis, en geven we schattingen van het aantal co-geïnfecteerde individuen met een risico op post-ivermectine bijwerkingen in Afrika van 1995 tot en met 2025. We hebben kaarten daterend van vóór de start van interventies van de prevalentie van loiasis en onchocerciasis over elkaar gelegd om de initiële prevalentie van co-infectie te berekenen. Hierbij lag de focus op de regio’s waarvan er loiasis overdracht werd verwacht, namelijk 14 West- en Centraal-Afrikaanse landen. We hebben de initiële prevalentie van co-infectie op een pixelgrootte van 5x5 km² en op basis van verschillende categorieën van Loa loa mf-intensiteit berekend. Met behulp van een combinatie van statistische en wiskundige modellen hebben we de prevalentie van zowel infecties als co-infecties voor 2015 tot en met 2025 voorspeld, waarbij we rekening hielden met het effect van massabehandeling met ivermectine. We voorspelden dat het aantal mensen met onchocerciasis infectie zal dalen van bijna 19 miljoen in 1995 tot vier miljoen in 2025. Van de 19 miljoen onchocerciasis-geïnfecteerde mensen uit 1995 werd geschat dat 137 duizend mensen ook L. loa hypermicrofilaraemia heeft gehad (gedefinieerd als ≥20.000 L. loa mf/ml), dalende tot 31 duizend in 2025. In 2025 zal naar verwachting 92,8% van alle gevallen van co-infectie met loiasis hypermicrofilaraemia leven in gebieden met een laag niveau van transmissie waar momenteel geen massabehandeling met ivermectine plaatsvindt. Om de eliminatie van onchocerciasis in co-endemische gebieden te bereiken, is het essentieel om de eliminatie van onchocerciasis in kaart te brengen en alternatieve controlestrategieën te implementeren, zoals een “Test-and-not-Treat” strategie, lokale insectenbestrijding, of het gebruik van een nieuwe macrofilaricide medicijn, wanneer deze beschikbaar komt. We schatten dat tegen 2015 ongeveer 14 miljoen mensen in gebieden met een lage transmissie van onchocerciasis moeten worden getest met een "Test-and-not-Treat"-strategie om 129 duizend personen (0,9%) te identificeren die een hoog risico lopen op ernstige bijwerkingen na behandeling met ivermectine tegen onchocerciasis. Dit benadrukt de noodzaak om deze gebieden aan te pakken met intensievere bestrijdingsstrategieën, en/of de continuering van onderzoek en ontwikkeling voor veiligere geneesmiddelen, willen we de doelstellingen voor de eliminatie van onchocerciasis bereiken.

Ten slotte bespreken we in Hoofdstuk 8 eerst de antwoorden op de onderzoeksvragen en presenteren we de resterende uitdagingen en mogelijke vervolgstappen voor onderzoek (paragraaf 8.1). Bij het beantwoorden van onderzoeksvraag 1 stellen we vast dat de associaties tussen infectie en klinische morbiditeit op populatieniveau voor onchocerciasis (Hoofdstuk 2) en LF (Hoofdstuk 5) worden gekenmerkt door niet-lineaire patronen die het gevolg zijn van een proces van accumulatie en regressie van weefselbeschadiging. Bij het onderzoeken van onderzoeksvraag 2 aangaande de ziektelast door onchocerciasis en LF, in termen van totaal aantal ziekten en verloren DALY’s, schatten we dat massabehandeling in 2030 53% van de absolute ziektelast van onchocerciasis in Afrika zal hebben voorkomen sinds de start van interventies in 1990, gezien de geschatte 96,7 miljoen cumulatief afgewende DALY’s in Afrika in de periode 1990-2030 (Hoofdstuk 3) ten opzichte van een geschat totaal van 183,5 miljoen verloren DALY’s bij afwezigheid van massabehandeling. Voor LF, zal de absolute ziektelast die is voorkomen 23% bedragen sinds de start van interventies in 2000. Dit werd berekend door de cumulatief afgewende DALY’s in Afrika over de periode 2000-2030 (17,2 miljoen DALY’s, Hoofdstuk 5) te delen door de totale DALY’s die verloren zijn gegaan bij afwezigheid van massabehandeling (74,9 miljoen DALY’s). Ten slotte concluderen we in het antwoord op onderzoeksvraag 3 uit Hoofdstuk 7 dat co-endemiciteit van loiasis geen bedreiging vormt voor de eliminatie van onchocerciasis in gemiddeld- en hoog-endemische gebieden, maar wel in laag-endemische gebieden van onchocerciasis die co-endemisch zijn voor loiasis. In deze laag-endemische gebieden zou een "Test-and-not-treat"-strategie ongeveer 14 miljoen mensen moeten testen (schattingen van 2015) om slechts 1% van de personen te identificeren die een hoog risico lopen op ernstige bijwerkingen na behandeling met ivermectine tegen onchocerciasis.

In het tweede deel van Hoofdstuk 8 doen we een voorstel om de ziektelast door onchocerciasis te schatten voor de 11 West-Afrikaanse landen die in dit proefschrift nog niet zijn meegenomen. Door de ziektelast van onchocerciasis in deze West-Afrikaanse landen mee in beschouwing te nemen, kunnen we een totaaloverzicht van de ziektelast door rivierblindheid in heel Afrika bieden. We verwachten tegen 2030 slechts een kleine extra ziektelast door onchocerciasis uit West-Afrika, waaraan Ghana en Ivoorkust waarschijnlijk het meest zullen bijdragen vanwege hun grote populaties in risicogebieden (paragraaf 8.2). Vervolgens beschrijven we in paragraaf 8.3 hoe we onze schattingen van de ziektelast door LF kunnen verbeteren door het wiskundige model LYMFASIM uit te breiden met een ziektemodule die vergelijkbaar is met die voor onchocerciasis, zoals beschreven in Hoofdstuk 2. Een belangrijk verschil met de ziektemodule voor onchocerciasis is de aanname met betrekking tot de oorzaak van weefselbeschadiging. Bij onchocerciasis komt weefselbeschadiging door afstervende mf, terwijl bij LF weefselbeschadiging optreedt na de dood van volwassen wormen. Ook zou een ziektemodule om de ziektelast voor LF beter te schatten, een autonome toename als gevolg van secundaire bacteriële infecties gerelateerd aan lymfoedeem/elefantiasis moeten omvatten. Hoewel een verbeterde ziektemodule voor het modeleren van LF-morbiditeit mogelijk tot meer realistische schattingen zou kunnen leiden, verwachten we geen grote afwijkingen op onze huidige ziektelastvoorspellingen. We sluiten de discussie af met de onderstaande conclusies en aanbevelingen:

Conclusies:
1. Associaties tussen infectie en klinische morbiditeit op gemeenschapsniveau voor onchocerciasis en lymfatische filariasis worden doorgaans gekenmerkt door niet-lineaire patronen die het gevolg zijn van een proces van accumulatie en regressie van weefselbeschadiging.
2. Tegen 2030 zal de grootschalige massabehandeling van onchocerciasis, die gestart is in 1990, 53% van de absolute ziektelast in Afrika hebben kunnen voorkomen; voor lymfatische filariasis zal dit 23% zijn vanaf de start van massabehandeling in 2000.
3. Om onchocerciasis te kunnen elimineren in laag-endemische gebieden waar Loa loa (Afrikaanse oogworm) ook aanwezig is, zouden bij een "Test-and-not-Treat"-strategie ongeveer 14 miljoen mensen getest moeten worden om slechts 1% te identificeren die een hoog risico lopen op ernstige bijwerkingen na behandeling met ivermectine.
4. Veldstudies tonen een duidelijke epidemiologische associatie tussen de prevalentie van onchocerciasis en epilepsie in gebieden met hoge niveaus van onchocerciasis in Afrika. Onchocerciasis-geassocieerde epilepsie voegt tenminste 13% toe aan eerdere ziektelastschattingen voor rivierblindheid, waarin alleen oog- en huidziekten zijn meegenomen.

Aanbevelingen:
1. Om de bestrijding van onchocerciasis te versnellen, is het noodzakelijk om interventies te intensiveren, met name in gebieden met historisch hoge niveaus van transmissie en in gebieden waar de massale toediening van ivermectine slecht is uitgevoerd (bijvoorbeeld in post-conflictgebieden).
2. Om een beter overzicht te krijgen van de wereldwijde ziektelast door onchocerciasis is het belangrijk dat we de huidige situatie van onchocerciasis in West-Afrika in beeld krijgen.
3. Om de eliminatie van onchocerciasis in loiasis co-endemische gebieden te realiseren, is het essentieel om het in kaart brengen van onchocerciasis eliminatie af te ronden en om alternatieve bestrijdingsstrategieën uit te voeren, zoals Test-and-not-Treat, bestrijding van de zwarte vlieg op lokaal niveau, of het gebruik van nieuwe macrofilaricide medicijnen, zodra beschikbaar.
4. Om mondiale monitoring en vergelijking van surveillancegegevens in ruimte en tijd bij lymfatische filariasis te vergemakkelijken, hebben we meer begrip nodig van de associatie tussen historische parasitaire diagnostische methoden en point-of-care-testen voor het detecteren van circulerende filariale antigenen.
5. Om het effect van interventies op de huidige en toekomstige wereldwijde ziektelast van lymfatische filariasis beter te begrijpen, moet een ziektemodule die rekening houdt met de geschiedenis van infectie en de preventie/management van morbiditeit worden geïmplementeerd in het wiskundige model LYMFASIM.