Maartje Meier

Fibreuze dysplasie/McCune-Albright syndroom is een chronische en potentieel invaliderende aandoening die lastig te behandelen kan zijn, met name vanwege de heterogene patiëntenpopulatie, de variabele behandeluitkomsten, en de zeldzaamheid van de ziekte. Het doel van dit proefschrift was om verscheidene kennishiaten in de pathofysiologie, de epidemiologie en het ziekteverloop van FD/MAS te onderzoeken door middel van basale, translationele en cohort studies. Tevens zijn in dit proefschrift uitkomsten van behandelingen geanalyseerd, met als uiteindelijke doel het verminderen van symptomen en het verbeteren van kwaliteit van leven van patiënten.

Deel 1: Pathofysiologie
Hoofdstuk 2 beschreef de eerste haalbaarheidsstudie naar het kweken van geëxplanteerd humaan weefsel. Restweefsel van skeletlaesies werd verzameld en gekweekt tot 7 dagen, waarna relevante antigenen werden aangetoond door middel van histologische, enzymatische en immunohistochemische kleuringen. Histomorfometrische analyses lieten zien dat de weefselarchitectuur intact bleef en de functie van vroege en late osteoblasten en van osteoclasten behouden, met beperkte apoptose. De weefselcoupes van FD-patienten toonden typische karakteristieken van fibreuze dysplasie in vergelijking met gezond weefsel. Deze resultaten laten zien dat het kweken succesvol is geweest en dat dit model de volgende stap in het onderzoek mogelijk maakt, namelijk het evalueren van het effect van medicatie op het botweefsel.

Hoofdstuk 3 belicht een translationele studie, waarin concentraties van potentiële biomarkers Receptor Activator of Nuclear factor kB-ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG), sclerostin en interleukin-6 (IL-6) werden gemeten in het serum van 96 volwassen patienten met FD/MAS. Correlaties werden berekend met de standaard botmarkers alkalisch fosfatase (ALP), procollageen type 1 propeptide (P1NP) en beta crosslaps (CTX), met ziektelast uitgedrukt in skeletal burden score (SBS), en met pijnscores. Een zwakke correlatie werd geobserveerd tussen RANKL en ALP (Spearman rho 0.309, p=0.004), maar verder correleerden de potentiële biomarkers niet met de standaard botmarkers, niet met pijn of SBS en ook niet met de respons op behandeling met bisfosfonaten. Deze biomarkers kunnen de ziektelast en ziekteactiviteit dus niet beter aantonen dan de standaard botmarkers. Dit benadrukt het belang van nucleaire beeldvorming en patiënt-gerapporteerde uitkomsten. Echter, concentraties van IL-6 en RANKL voorafgaand aan denosumab behandeling waren hoger in patienten met een goede therapie respons in vergelijking met de non-responders, en correleerden met de verbetering in pijnscores na behandeling. Deze bevinding in een kleine groep patienten zou kunnen bijdragen aan het selecteren van patiënten die mogelijk baat hebben bij behandeling met denosumab.

In hoofdstuk 4 werd de link onderzocht tussen RANKL overexpressie en borstkanker in patienten met FD/MAS. RANKL immuunhistochemie werd uitgevoerd op borstkankerweefsel van 9 patienten met FD/MAS, van gematchte controlepatiënten, en van zwangere patienten als positieve controle. RANKL expressie werd gezien in drie patienten met FD/MAS (38%) versus 0 controlepatiënten. De aankleuring werd geobserveerd in specifieke gebieden van omliggend gezond ductaal en lobulair weefsel maar nauwelijks in maligne weefsel. Het percentage positieve gebieden was in deze 3 FD-patienten hoger dan in beide controlegroepen, en de intensiteit van de kleuring even sterk als in de positieve controles. Deze 3 patienten met FD/MAS hadden allen thoracale skeletlaesies maar slechts 1 van de 3 patienten had een hoge ziektelast. Deze resultaten duiden op een lokale dysregulatie van RANKL, mogelijk in een mozaïekpatroon, in gezond borstweefsel in FD/MAS. Dit zou in combinatie met andere risicofactoren kunnen leiden tot een oncogene omgeving. Desalniettemin moet de pathofysiologie van RANKL-gedreven borstkanker verder uitgediept worden. Het blijft onduidelijk waarom geen RANKL expressie werd gedetecteerd in de overige patienten met FD, wat de relatie is tussen ziektelast of andere risicofactoren en RANKL expressie, en welke implicaties dit geeft voor vroege screening of voor de prognose.

Deel 2: Ziekte karakteristieken
In hoofdstuk 5 werd een cohort studie uitgevoerd met het nationale register in Denemarken. Patienten werden geïncludeerd met ICD-10 diagnosecode M85.0 voor monostotische FD (n=269) of Q78.1 voor polyostotische FD of MAS (n=139). Een stijging in zowel incidentiecijfer als prevalentie werd gezien over de tijd. De meest recente incidentie in 2015-2018 was 3.6 per 1,000,000 persoonsjaren (95% CI: 2.9, 4.5) en prevalentie 61.0 per 1,000,000 personen (95% CI: 54.6, 67.4) in 2018, equivalent aan 1 patiënt per 16,500 (95% CI: 14,837, 18,315) personen. De diagnose FD/MAS werd het vaakst gesteld in de leeftijdscategorie 11 tot 20 jaar. Het incidentiecijfer van MFD was 2.5 keer zo hoog als van PFD/MAS aan het einde van de onderzoeksperiode. Dit is de eerste studie die incidentie en prevalentie van klinisch gediagnosticeerde FD/MAS heeft gekwantificeerd in een nationaal cohort met beperkte selectiebias. Deze maten geven informatie over de distributie van de ziekte en zijn nuttig voor uitleg aan patienten, voor het plannen en budgetteren van gezondheidszorg, voor het vergelijken van FD/MAS met andere skeletdysplasieën, en voor toekomstig onderzoek.

In hoofdstuk 6 werden risicofactoren bepaald voor progressieve varus deformiteit van het proximale femur in een cohort met pediatrische en adolescente patienten van 30 jaar of jonger met ziektelokalisaties in het proximale femur. De studie werd uitgevoerd in 2 tertiaire centers: het LUMC in Leiden en de NIH in de Verenigde Staten. De prevalentie van de coxa vara deformiteit was 36% in 180 patienten met 274 aangedane femurs. Een geneste case-controle-analyse, waarin patienten met en zonder deformiteit werden vergeleken, liet de volgende risicofactoren zien: aanwezigheid van MAS, hyperthyreoïdie, hypofosfatemie, hoog percentage van het femur aangedaan door FD, en calcar destructie (alle p-waarden <0.001). Risicofactoren voor progressieve deformiteit in een lineair mixed-effects model waren: groeihormoon overproductie (β=7.2, p=0.013), hyperthyreoïdie (β=11.3, p<0.001), >25% van het femur aangedaan (β=13.2, p=0.046), calcar destructie (β=8.3, p=0.004), cysteus aspect van de laesie (β=3.9, p=0.009), en bilaterale betrokkenheid (β=9.8, p=0.010). De deformiteit was met name progressief in patienten jonger dan 15 jaar met een afnemende caput-collum-diafysehoek onder 120 graden. Deze studie adviseert frequente monitoring van radiografische, laesie-gerelateerde risicofactoren alsmede van systemische, patiënt-gerelateerde risicofactoren voor deformiteit. Het wordt aangeraden om behandeling te optimaliseren conform de richtlijnen en om chirurgische behandeling in jongeren en adolescenten te overwegen indien de caput-collum-diafysehoek onder 120 graden daalt.

Deel 3: Behandeling
Hoofdstuk 7 richtte zich op het effect van 1 jaar zorg volgens een multidisciplinair zorgpad voor FD/MAS op pijn, gemeten met de Brief Pain Inventory (BPI) middels visueel analoge schaal (VAS) (0-10), en op kwaliteit van leven, gemeten met de Short Form 36 (SF-36). In deze studie scoorden patienten met FD/MAS op baseline lager dan de algemene populatie op alle domeinen van kwaliteit van leven en rapporteerde 67% van de patienten matig tot ernstige pijn. Patienten die verwezen werden naar het zorgpad binnen 1 jaar na invullen van de baseline vragenlijst bereikten na 1 jaar zorg een klinisch relevante afname van 1 punt op de VAS voor maximale pijn, gemiddelde pijn, en belemmering door pijn en rapporteerden klinisch relevante verbeteringen in domeinen Fysiek functioneren, Rolbeperkingen door fysieke problemen, Sociaal functioneren en Gezondheidsveranderingen. Patiënten die bij het invullen van de baselinevragenlijst al langer dan 1 jaar behandeld werden volgens het zorgpad, rapporteerden na 1 jaar ook verbeteringen in Fysiek functioneren en Geestelijke gezondheid, ondanks dat pijnscores hetzelfde bleven. Dit onderzoek onderstreept de bevindingen uit eerdere studies dat pijn, functionele beperkingen en een verminderde kwaliteit van leven belangrijke, maar moeilijk behandelbare aspecten zijn van FD/MAS, en suggereert dat verwijzing naar een tertiair centrum met een gespecialiseerd behandeltraject aangeraden dient te worden.

In hoofdstuk 8 werden resultaten gerapporteerd van het beëindigen van de behandeling met denosumab in 37 volwassen patiënten tijdens een mediane follow-up van 3.2 jaar na de laatste gift. Slechts 1 patiënt vertoonde hypercalciëmie na het voltooien van de therapie, echter mild, asymptomatisch en zelflimiterend. Een stijging in de labwaarden ALP, P1NP en CTX werd geobserveerd in de meerderheid van de patienten, meestal tussen 3 en 6 maanden na stoppen, met waarden hoger dan voor de behandeling in 46% van de patienten voor ALP, 44% voor P1NP and 89% voor CTX. De sterkste rebound werd gezien in patienten met hoge botmarkers vooraf en een sterke daling na starten van denosumab, terwijl patienten met stabiele waarden tijdens de behandeling (non-responders) ook geen rebound toonden. Ondanks de biochemische rebound werden geen fracturen, opvlamming van pijn, of ziekteprogressie gezien. Deze resultaten lieten zien dat denosumab veilig gestopt kan worden onder frequente klinische en biochemische controles.