Lidia Bons

Een aneurysma is een lokale verwijding van een slagader. Een aneurysma kan op allerlei plaatsen in het lichaam voorkomen, maar wordt het meest frequent gezien in de aorta (grote lichaamsslagader). Dit proefschrift focust zich op een aneurysma van de aorta in de borstkast. Aangezien de borstkast ook wel thorax wordt genoemd, spreken we van een thoracaal aorta aneurysma. De meerderheid van thoracale aorta aneurysma’s komt voor in het eerste stukje (aortawortel) of in het opstijgende deel van de aorta (aorta ascendens), gevolgd door het dalende deel van de aorta (aorta descendens) en slechts een kleine hoeveelheid wordt vertegenwoordigd door een aneurysma in de aortaboog. Een aneurysma kan echter ook meerdere aortasegmenten omvatten. Omdat er verschillende definities voor aortaverwijding genoemd worden in de literatuur, zijn er verschillende cijfers bekend over het voorkomen van thoracale aorta aneurysma’s. Studies die een thoracaal aorta aneurysma definieerden als een diameter van meer dan 50 mm, vonden een prevalentie van 0,16-0,34%. Bij het groter worden van een aneurysma neemt het risico op een scheur van de vaatwand toe. Zo’n scheur wordt een aorta dissectie genoemd en is een levensbedreigende situatie die zich meestal kenmerkt door hevige pijnklachten. Het verraderlijke van een thoracaal aneurysma is dat de verwijding zelf vaak geen klachten geeft. Klachten kunnen eventueel ontstaan wanneer het verwijde bloedvat druk uitoefent op omringende weefsels of wanneer verwijding van de aorta lekkage van de nabij gelegen aortaklep veroorzaakt. Echter deze symptomen komen maar zelden voor. Tegenwoordig weten we wel steeds meer over genetische afwijkingen die thoracale aorta aneurysma’s veroorzaken. Dit heeft tot gevolg dat screening van thoracale aorta bij familieleden van mensen met een afwijking van de aorta of een bekende erfelijke aandoening vaker wordt uitgevoerd en daardoor verwijding van de aorta vaker wordt gediagnosticeerd. Daarnaast kunnen we tegenwoordig de thoracale aorta ook steeds gemakkelijker in beeld brengen door de technische ontwikkelingen van medische beeldvorming. Ook is de stralenbelasting van een CT-scan flink afgenomen. De drempel voor het uitvoeren van beeldvormend onderzoek bij patiëntenzorg maar ook bij wetenschappelijk onderzoek is hierdoor lager dan vroeger wat ook bijdraagt aan het eerder ontdekken van thoracale aorta aneurysma’s. Een thoracaal aorta aneurysma kan dus worden gevonden bij het ontstaan van klachten, bij familiescreening of toevallig wanneer iemand een beeldvormend onderzoek krijgt vanwege een hele andere reden. Beeldvorming is momenteel heel erg belangrijk voor de diagnostiek en therapeutische beslissingen bij mensen met een aorta aneurysma. Er is echter nog onvoldoende informatie over hoe we de aorta het beste in beeld kunnen brengen met de verschillende technieken en hoe de thoracale aorta groeit in de gezonde populatie en in specifieke patiëntengroepen. In dit proefschrift hebben we daarom onderzoek gedaan naar het voorkomen en diagnostiek van een thoracale aorta aneurysma. Daarnaast hebben we onderzocht wat de impact is van het hebben van een aorta aneurysma of een erfelijke aandoening met kans op aneurysma op de kwaliteit van leven. Als laatste hebben we een begin gemaakt met de vraag welke andere diagnostiek naast beeldvorming ons zou kunnen helpen bij het identificeren van een zieke thoracale aorta. Hierbij hebben we gekeken naar stofjes in het bloed (=biomarkers) en de elasticiteit van de aorta.

Deel 1 – Beeldvorming van de thoracale aorta
In hoofdstuk 1 van dit proefschrift hebben we gekeken in hoeverre de aorta diameter kan variëren door (1) het gebruik van verschillende beeldvormende modaliteiten, namelijk echocardiografie, computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) en (2) het gebruik van verschillende manieren van meten van de aorta diameter. De aorta kan bijvoorbeeld gemeten worden op verschillende moment tijdens de hartcyclus en je kunt ervoor kiezen om de aortawand mee te nemen in de aorta diameter of juist niet. Voor dit onderzoek hebben we een groep van 100 patiënten onderzocht, die een tweeslippige hartklep (=bicuspide aortaklep, BAV) of het syndroom van Turner hadden. Beide aandoeningen kunnen gepaard met een thoracaal aorta aneurysma. Bij het Turner syndroom is één van de twee X chromosomen, die een vrouw normaal heeft, niet of niet volledig aanwezig. We hebben gevonden dat de verscheidenheid aan meettechnieken en modaliteiten grote verschillen in diameter kan veroorzaken, namelijk tot zelfs 11 mm aan het begin van de aorta (sinus van Valsalva en sinotubulaire junctie) en tot 18 mm ter hoogte van de aorta ascendens. Daarom zijn wij van mening dat hetzelfde protocol gebruikt dient te worden wanneer de aorta bij een patiënt meerdere keren gemeten wordt. We raden aan bij echocardiografie alleen de bovenste aortawand op de opname mee te nemen in de meting, omdat de diameter van de aorta dan het meeste overeenkomt met de diameter gemeten op CT of MRI. Daarnaast adviseren we om de diameter te meten tijdens de contractiefase van het hart (=systole), omdat de aorta dan beter zichtbaar is op echocardiografie en de grootste diameter van de aorta kan worden gemeten. Omdat er grote verschillen werden gevonden tussen de beeldvormende modaliteiten, is het geïndiceerd om in ieder geval éénmalig een CT of MRI te laten maken bij een patiënt om de gehele aorta in beeld te kunnen brengen en om de betrouwbaarheid van echocardiografische metingen bij een patiënt te controleren. Dit wordt bevestigd door een ander onderzoek wat we hebben uitgevoerd met 349 patiënten, die onze polikliniek bezochten voor screening van de aorta (hoofdstuk 2). In dit onderzoek onderzochten we de diagnostische waarde van echocardiografie (TTE) om een aorta aneurysma op te sporen door de resultaten te vergelijken met CT, wat het meest betrouwbare beeldvormende onderzoek is. Er werd vastgesteld dat de diameter van de aorta met behulp van echocardiografie wordt onderschat. Het maken van een echocardiografie geeft dus risico op een vals negatief resultaat. Daarnaast hebben we onderzocht welke extra afwijkingen van het hart, de aorta of kleinere slagaders worden gevonden bij echocardiografie en CT onderzoek. Bij echocardiografisch onderzoek werden hartklepafwijkingen gevonden, waaronder BAV in 5%. Daarnaast kwamen ventriculaire hypertrofie en ventriculaire dilatatie beide maar bij 1% voor en waren dus relatief zeldzaam. Afwijkingen van de kransslagaderen (=arteriën) werden gezien op CT afbeeldingen bij 15% van de patiënten, waardoor de diagnostische waarde van CT toeneemt.

Een belangrijk nadeel van echocardiografisch onderzoek van de thoracale aorta is dat de beelden (en dus de beeldvorming van de aorta) afhankelijk zijn van de manier waarop en de locatie waar de echolaborant de geluidskop tegen het lichaam van de patiënt houdt. Wanneer een opname van de aorta vanuit een andere hoek gemaakt wordt, kan dit zorgen voor een kleinere of grotere aorta diameter. Variabiliteit in de opnamerichting van verschillende echolaboranten kan dus grote klinische consequenties hebben en daarom hebben we dit onderzocht in hoofdstuk 3. In een groep van 60 mensen, werden de echocardiografische beelden bij elke persoon gemaakt (en de aorta diameter gemeten) door twee verschillende echolaboranten. Daarnaast werd de eerste echolaborant gevraagd nog een keer opnames te maken en metingen te verrichten. We vonden dat de diameter van de aorta gemiddeld 0,7 tot 1,3 mm (afhankelijk van het niveau van de aorta) verschilt tussen afbeeldingen die zijn verkregen door dezelfde echolaborant. De diameter van de aorta verschilt 1,6 tot 1,9 mm tussen afbeeldingen die zijn verkregen door verschillende echolaboranten. De verklaringen die wij vonden voor deze verschillen tussen echolaboranten waren zaken die de beeldvorming bemoeilijkten zoals verkalkingen, ‘drop-out’ artefacten en ‘side lobe’ artefacten. Daarnaast verschilden de opnames in beeldsnelheid of hadden echolaboranten verschillende dwarsdoorsnedes door de aorta gemaakt. Wanneer een groot verschil wordt gevonden tussen twee echocardiografische aorta metingen bij één patiënt, adviseren wij de arts om de metingen op de eerder gemaakte afbeelding opnieuw te evalueren om te zien of er verklaringen zijn voor dit grote verschil. Eén van onze belangrijkste uitkomsten van het onderzoek was dat het verschil tussen de echocardiografische aorta metingen van twee echolaboranten groter werd naarmate de aorta diameter groter was. Daarom lijkt het ons van klinisch belang dat er bij patiënten met aorta diameters die de grens voor preventieve aorta chirurgie naderen, beeldvorming met behulp van CT of MRI wordt verkregen om de aorta diameter betrouwbaarder te kunnen meten.

Een andere uitdaging van het meten van de aorta diameter met bijvoorbeeld CT is dat het erg tijdrovend is, omdat de metingen op meerdere niveaus en loodrecht op het vat moeten worden uitgevoerd. Daarom kan een automatische methode voor het meten van de aorta waardevol zijn voor zowel de klinische praktijk als voor onderzoeksdoeleinden. Een automatische meetmethode voor niet-ECG-getriggerde CT-scans waarbij geen gebruik is gemaakt van contrast, wordt gepresenteerd en gevalideerd in hoofdstuk 4. Dit bestond al wel voor CT onderzoek met contrast maar niet voor CT onderzoek zonder contrast, omdat het veel lastiger is om de wand hierop goed af te beelden. We toonden aan dat onze automatische methode goed overeenkomt met handmatige metingen en we gebruikten deze methode om de aortagroei in een groot cohort te meten (hoofdstuk 7).

Deel II – De thoracale aorta in de algemene bevolking
Om te kunnen beoordelen of er afwijkingen zijn van de thoracale aorta diameter of groei, is het noodzakelijk om informatie te hebben over de “normale” aorta in de algemene populatie. In een groot populatieonderzoek, de Rotterdam Studie of het ERGO onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek), hebben we de thoracale aorta gemeten op het niveau van de aorta ascendens en aorta descendens. De groep bestond uit ongeveer 2500 deelnemers van 55 jaar of ouder, omdat de Rotterdam Studie zich vooral richt op de oudere populatie. In hoofdstuk 5 hebben we verdelingen van de absolute diameter en diameters gecorrigeerd voor lichaamsoppervlak gegeven voor zowel mannen als vrouwen in de algemene bevolking. Er werden verschillen gevonden in de waarden van mannen en vrouwen, ook wanneer lengte en gewicht meegenomen waren in de analyse. Dit geeft aan dat het belangrijk is om referentiewaarden voor mannen en vrouwen apart op te stellen, zowel voor de absolute diameter als voor de waarde gecorrigeerd voor lichaamsoppervlakte. Daarnaast vonden we dat een hogere diastolische bloeddruk geassocieerd was met grotere aorta diameters, terwijl juist de systolische bloeddruk momenteel de meeste aandacht krijgt. We vonden ook vaak (in 12,1%) een diameter van de aorta ascendens groter dan 40 mm in onze oudere populatie. Dit wordt vaak beschouwd als de afkapwaarde en hierboven wordt gesproken van een verwijde aorta. Echter stierven er slechts 4 (1,3%) patiënten met een diameter groter dan 40 mm als gevolg van een aandoening aan de aorta. Dit aantal sterfgevallen blijkt vrij laag en roept dan ook de vraag op of de afkapwaarde van 40 mm voor de definitie van aorta aneurysma wel geschikt is voor de oudere populatie. Mogelijk horen waarden boven de 40 mm bij de normale ontwikkeling van de aorta gedurende het leven en moeten we het niet een verwijding noemen bij ouderen. We weten namelijk dat de normale aorta groeit tijdens het leven en dus wijder is op oudere leeftijd. Grotere studies zijn nodig om te bevestigen of 40 mm inderdaad ongeschikt is als afkapwaarde bij deze oudere patienten.

Hiernaast hebben we de deelnemers van de Rotterdam Studie gedurende ongeveer 13 jaar gevolgd. In hoofdstuk 6 zijn deze gegevens gebruikt om te kijken of de thoracale aorta diameter (zowel absoluut als gecorrigeerd voor lichaamsoppervlakte) ons iets kan vertellen over het risico op belangrijke cardiovasculaire aandoeningen in de toekomst bij vrouwen en mannen. Na 13 jaar waren 229 (19%) vrouwen en 255 (26%) mannen overleden. Bij vrouwen was de diameter van de aorta descendens veel sterker geassocieerd met de uitkomsten beroerte, hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit dan bij mannen. Op basis van deze gegevens concluderen we dat een grotere diameter van de aorta descendens een goede marker zou kunnen zijn voor een verhoogd risico op cardiovasculair aandoeningen bij vrouwen.

Naast de thoracale aorta diameter hebben we ook gekeken naar de thoracale aorta groei in een subgroep van de algemene bevolking, namelijk bij rokers. Omdat roken bekend staat als een risicofactor voor grotere thoracale aorta diameters en grotere groei van de abdominale aorta, hebben we onderzocht of rokers ook grotere thoracale aorta groei laten zien over de tijd. In hoofdstuk 7 hebben we de groei van de aorta ascendens en aorta descendens gemeten bij bijna 2000 huidige of voormalige rokers die deelnamen aan een Deens longkanker screeningsonderzoek. We vonden een groei van ongeveer 0,1 mm/jaar, wat vergelijkbaar is met de groei van de aorta in de algehele bevolking. Met behulp van cross-sectioneel onderzoek werd namelijk in de algemene bevolking een thoracale aortagroei van 0,08 tot 0,17 mm/jaar gevonden. Bovendien was in onze studie de thoracale aortagroei vergelijkbaar tussen huidige en ex-rokers en was de aortagroei niet geassocieerd met het aantal pack-years (= aantal jaren roken x aantal pakjes per dag). Concluderend vertonen rokers geen grotere thoracale aortagroei in vergeleken met de algemene bevolking.

Deel III – Thoracale aorta in specifieke ziektebeelden
In deel III van dit proefschrift hebben we meer in detail gekeken naar specifieke ziekten die gepaard gaan met thoracale aorta aandoeningen, namelijk de bicuspide aortaklep (BAV), het Turner syndroom en het aneurysma-osteoartritis syndroom.

Bij patiënten met BAV hebben we de gekeken naar de verandering van de vorm en het oppervlakte van de annulus tijdens de hartcyclus (hoofdstuk 8). Deze oppervlakte wordt vaak gebruikt om de maat van een kunstklep te bepalen tijdens een operatie via de lies, ook wel ‘transcatheter aortic valve implantation (TAVI)’ genoemd. We vonden dat de annulus significante veranderingen in vorm ondergaat tijdens de hartcyclus met een ronder en groter oppervlakte tijdens systole en een meer elliptische conformatie tijdens diastole. Op basis van deze resultaten adviseren wij om het oppervlakte van de annulus (en dus de maat van de kunstklep) vroeg tijdens de systole te meten om onderschatting van het oppervlakte te voorkomen.

In hoofdstuk 9 hebben we vier potentiële stofjes in het bloed (=biomarkers) onderzocht waarmee we een inschatting willen maken over de ziekteprogressie bij patiënten met BAV. We vonden dat NT-proBNP geassocieerd is met ernstiger aortaklepvernauwing en -lekkage en dat hsTnT geassocieerd is met ernstiger aortakleplekkage. Het aantonen van deze associaties is de eerste stap in de ontwikkeling van één of meerdere biomarkers die gebruikt kan worden bij prognostische stadiëring en risicovoorspelling.

In hoofdstuk 10 hebben we bij volwassen vrouwen met het syndroom van Turner gekeken naar de prevalentie van thoracale aorta aneurysma’s, de groeisnelheid van de thoracale aorta en het risico op complicaties van de aorta. We vonden een thoracaal aorta aneurysma bij 22% van onze volwassen patiënten en de thoracale aortagroei was gemiddeld 0,20 mm/jaar. Deze groei is niet heel snel maar wel groter dan in de algemene bevolking (0,08 tot 0,17 mm/jaar). Terwijl een verwijding van de thoracale aorta dus blijkbaar vaak aanwezig is, werd er bij slechts 2% een aortadissectie gevonden of preventieve aortachirurgie verricht tijdens een follow-up van 7 jaar. Dit is echter wel meer dan in de algehele populatie en daarom zijn we op zoek naar andere gegevens die ons zouden kunnen helpen om deze mensen met een hoog risico op complicaties op te sporen, bijvoorbeeld metingen van de aorta elasticiteit of stijfheid. Wij hebben de aorta elasticiteit onderzocht bij 52 patiënten met Turner syndroom met behulp van echocardiografie en MRI in hoofdstuk 11. We vonden bij patiënten met Turner syndroom een verminderde elasticiteit van de aorta ter hoogte van de aortaboog ten opzichte van gezonde controle deelnemers. Daarnaast hebben we histopathologisch onderzoek verricht op aortaweefsel van 5 patiënten die preventief waren geopereerd vanwege aortadilatatie. Hierbij vonden we onder andere een korrelige afzetting van elastine en verminderde of afwezige expressie van contractiele eiwitten ter hoogte van de aorta ascendens. Dit zouden specifieke veranderingen in de aortawand van patiënten met het syndroom van Turner kunnen zijn, maar dat moet in toekomstig onderzoek verder onderzocht en bevestigd worden.

Naast het syndroom van Turner hebben we in hoofdstuk 12 ook gekeken naar de aortagroei en lange termijn uitkomsten bij 28 patiënten met het aneurysma-osteoarthiritis syndroom (AOS). Dit syndroom heeft onze onderzoeksgroep in 2011 in het Erasmus voor het eerst beschreven. Tegenwoordig wordt dit ziektebeeld ook wel Loeys-Dietz syndroom type III genoemd. In deze studie werd de aorta bij deze patiënten op verschillende locaties gemeten, waarbij de meeste aorta groei werd gevonden ter hoogte van de sinotubulaire junctie (0,4 mm/jaar). Tussen 2011 en 2018 werd bij 18 van de 28 (64%) patiënten een arteriële afwijking ontdekt, welke chirurgische behandeling vereisten. Niemand overleed tijdens de studie. Dit zou mogelijk verklaart kunnen worden door de intensieve behandeling volgens een vast protocol met laagdrempelige preventieve chirurgie die wij deze patiënten in ons centrum bieden. Met deze studie hebben we bewezen dat het AOS syndroom snel dilatatie van de aorta of arteriën kan veroorzaken en dat intensieve follow-up van deze patiënten nodig is. Het risico op een levensbedreigende aneurysma of dissectie van de aorta of slagaders, zou een verminderde kwaliteit van leven, angst of depressie kunnen veroorzaken. Hierbij kunnen de fysieke symptomen en de gebeurtenissen die patiënten hebben meegemaakt met familieleden met AOS ook een rol spelen. In hoofdstuk 13 beschrijven we daarom de subjectieve kwaliteit van leven en onderzochten we de aanwezigheid van angst en depressie bij 28 AOS-patiënten. Zoals verwacht, rapporteerden AOS-patiënten een verminderde kwaliteit van leven in vergelijking met de algemene bevolking op verschillende gebieden. Bovendien scoorden patiënten met AOS significant hoger op de depressieschaal. Daarnaast hebben we geconstateerd dat patiënten zich zorgen maken over hun toekomst en de erfelijkheid van hun ziekte. De resultaten benadrukken dat het van belang is om kwaliteit van leven, depressie en angst uit te vragen tijdens het spreekuur bij patiënten met AOS. Zo kunnen we hopelijk mensen identificeren die baat hebben bij intensieve psychologische begeleiding.

Deel IV – Sporten en zwangerschap bij aandoeningen van de thoracale aorta
Er zijn twee situaties bekend die extra aandacht verdienen bij patiënten met een thoracaal aorta aneurysma, namelijk zwangerschap en sporten. Beide geven een verhoogde druk op de aortawand en daarom wordt gedacht dat dit een extra risico geeft bij patiënten met een aneurysma. In hoofdstuk 14 bespreken we de huidige literatuur over zwangerschap bij patiënten met een thoracale aorta aandoening. Naast hemodynamische veranderingen tijdens de zwangerschap worden ook hormonale en trombo-embolische veranderingen beschreven. Counseling vóór de zwangerschap is het belangrijkste in de begeleiding van patiënten met een thoracaal aorta aneurysma. Hierdoor kan beeldvorming van de gehele aorta nog plaatsvinden en wanneer nodig preventieve behandeling ingezet worden voor de zwangerschap. Aangezien er weinig bekend is over operaties van de aorta bij zwangere vrouwen, zouden alleen centra met ervaren teams en goede expertise in zwangerschap en hartaandoeningen deze risicovolle vrouwen moeten begeleiden.

Hoofdstuk 15 biedt een up-to-date overzicht van de beschikbare literatuur over risico’s en voordelen van lichaamsbeweging en sportparticipatie bij patiënten met thoracale aorta aandoeningen. Er wordt vaak een grotere aorta diameter bij atleten gevonden, maar dit lijkt voornamelijk te worden veroorzaakt door de grotere lengte van de atleten. Er bestaat een angst om mensen met een aorta aneurysma te laten sporten. Dit lijkt voornamelijk gebaseerd te zijn op enkele casussen van aorta dissectie tijdens sporten en de hoge sterftecijfers bij aorta dissectie in het algemeen. Er zijn namelijk geen gegevens in de literatuur bekend over het risico van aortadissectie als gevolg van inspanning bij patiënten met aortadilatatie. Sterker nog, er komt steeds meer bewijs in de algemene populatie en in andere patiëntengroepen dat sporten juist een positief effect heeft. Er is dus momenteel geen eenduidig bewijs om lichaamsbeweging en sportparticipatie te ontmoedigen bij patiënten met thoracale aortaziekte. Wij zijn van mening dat milde tot matige lichaamsbeweging juist ook moet worden aangemoedigd vanwege de bekende positieve effecten van beweging op de algehele gezondheid. Ondanks dat het causale verband tussen zware statische oefeningen en het ontstaan van aorta dissectie niet is aangetoond, zouden zware statische sporten theoretisch een impact kunnen hebben op de bloeddruk en daardoor op de aorta. Aangezien er geen onderzoeken zijn die hebben laten zien dat zware statische oefeningen veilig zijn voor patiënten met thoracale aorta aneurysma, lijkt het ons belangrijk om de veiligheid voorop te stellen en zware statische inspanning wel te ontraden.

Dit proefschrift beantwoordt veel vragen over de beeldvorming en klinische aspecten van thoracale aorta aneurysma’s. Dit proefschrift draagt daarom bij aan de kennis op verschillende gebieden van de medische zorg aan patiënten met thoracale aortaziekte. Verder onderzoek dient zich te richten op betere risicovoorspelling, verbetering van de beeldvorming van de thoracale aorta en het optimaal gebruik maken van vragenlijsten over psychisch welbevinden in de dagelijkse klinische praktijk. Er moet ook aandacht zijn voor nieuwe behandelingsopties, omdat chirurgie nog steeds de enige optie is voor patiënten met ernstige verwijding van de aorta. Het belangrijkste doel is om de patiëntenzorg te optimaliseren en hopelijk kunnen we in de toekomst levensbedreigende gebeurtenissen als gevolg van thoracale aorta aandoeningen verder verminderen en voorkomen.