Jiao Chen

Kanker is bekend als een van de belangrijkste doodsoorzaken met, als de kanker in een vroeg stadium is, een moeilijke diagnosestelling. Verder zijn de prognoses voor patiënten veelal slecht en is de sterftekans niet zelden hoog. Dierproeven en klinische proeven zijn altijd, ondanks hun beperkingen en ethische bezwaren, de belangrijkste methoden geweest in wetenschappelijk onderzoek naar kanker. Wij stellen dat wiskundig modelleren als een efficiënte methode gebruikt kan worden om verschillende scenario’s te voorspellen, therapie te optimaliseren, en om het aantal dierproeven te verminderen. Het huidige werk simuleert de ontwikkeling van kanker en therapie op celniveau.

Alvleesklierkanker heeft een zeldzame eigenschap waarin kankercellen zich in de vroege stadia bij voorkeur opeenhopen in groepjes (clusters) en daarmee het aanmaken van een kanker-geassocieerd desmoplastische extracellulaire matrix (ECM) rond een cluster tot stand brengen. Dit desmoplastische ECM is anisotroop en manifesteert zich als een fysieke barrière die de kankercellen beschermt tegen invloeden van buitenaf, zoals immuuncellen (T-lymphocyten), en medicatie. Om de invloed van het anisotrope ECM op de migratie van immuuncellen in vroege stadia te kwantificeren, ontwikkelen we in hoofdstuk 2 een model voor celmigratie van T-lymphocyten die werkzaam zijn tegen het ontstaan en ontwikkelen van alvleesklierkanker. De verplaatsing van cellen wordt berekend door het oplossen van een groot stelsel stochastische differentiaalvergelijkingen met behulp van de Euler-Maruyama methode. Zoals verwacht is ons celmodel in staat om het verschijnsel, dat de T-lymphocyten nauwelijks de kankercellen kunnen opruimen als de ECM anisotroop is, te reproduceren. Men ziet dat een meer anisotrope oriëntatie van de ECM voor een snellere ontwikkeling van de tumor zorgt. Verder voorspelt het model groei van kanker onder verschillende sterktes van het afweersysteem van de patiënt.

In hoofdstuk 3 komt een uitbreiding van dit model aan de orde. Het model wordt verder verfijnd om de invloed van therapie door te rekenen. Gemcitabine is een bekend medicijn om alvleesklierkanker te behandelen. Dit medicijn verlaagt de intensiteit van deling van kankercellen. Omdat dit medicijn vaak gebruikt wordt in combinatie met andere medicatie, wordt hier gemcitabine gecombineerd met een medicijn dat zorg draagt voor het terugbrengen van de anisotropie van ECM. Het enzym PEGPH2O zorgt voor het verwijderen van hyaluronan in desmoplastische ECM waardoor veel andere stoffen de kans krijgen om de ECM binnen te dringen. Daarom beschouwen we een therapeutisch model van een cocktail van PEGPH2O en gemcitabine en vergelijken we de modeluitkomsten met experimenten uit de literatuur op muizen. Het veld van de concentratie van de medicijnen wordt berekend door middel van Greense fundamentaaloplossingen van de reactie-diffusie vergelijking. We nemen in de simulaties aan dat het toedienen van de medicatie plaatsvindt door injecties, en de resultaten laten zien dat PEGPH2O enzym-geinduceerde therapie de afweer tegen kanker versterkt. De kans op succes van een behandeling hangt dan af van het moment van diagnose en het moment waarop met de therapie wordt begonnen. Om de correlaties met een succesvolle behandeling en de onzekerheid in de invoerparameters te onderzoeken, worden Monte Carlo simulaties gebruikt in een tweedimensionaal model. We kunnen hiermee in kaart brengen hoe de kans op succes van de behandeling kleiner wordt als met de behandeling later wordt begonnen. Het model is hiermee in staat richtlijnen te geven voor een benodigde dosis medicatie om alvleesklierkanker te bestrijden als op verschillende stadia begonnen wordt. Bij te laat beginnen met de medicatie is de kans op succes helaas verwaarloosbaar.

Om op een grotere fysische schaal te simuleren, hebben we in hoofdstuk 4 een driedimensionaal cellular automata model opgezet voor alvleesklierkanker. Dit hoofdstuk beschrijft een simulatie van oncolytische virale therapie waarin genetisch gemodificeerde virussen selectief kankercellen aanvallen. De verspreiding van virussen wordt gemodelleerd met een reactie-diffusie vergelijking die we discretiseren met behulp van een eindige differentiemethode voor de plaatscoordinaten en integreren over de tijd met een IMEX methode. Andere celgerelateerde processen als celmigratie, celdeling en celsterfte worden gemodelleerd met stochastische principes. Zoals verwacht kan dit cellulaire automata model worden gebruikt om de ontwikkeling van kanker gedurende vroege stadia, al dan niet in combinatie met virustherapie, modelleren. Omdat virussen toxiciteitsproblemen kunnen opleveren voor patiënten, worden Monte Carlo methoden gebruikt om de correlaties tussen invoervariabelen en numerieke uitvoer (zoals het totale aantal virussen dat overblijft na de behandeling en het uiteindelijke volume/oppervlakte van de tumor) te onderzoeken.

Hoewel desmoplastische ECM het binnendringen van allerlei stoffen en cellen naar de tumor frustreert, kunnen kankercellen, als ze zich beginnen te verspreiden naar andere delen van het lichaam (uitzaaien), de ECM degraderen door het uitscheiden van enzymatische MMPs. Uitzaaiing van kanker is een zeer belangrijke doodsoorzaak van kankerpatiënten. Kankercellen ondergaan grote morfologische veranderingen (vormveranderingen) tijdens de migratie door de ECM heen om andere delen van het lichaam te bereiken. Om dit in kaart te bren- gen, wordt in hoofdstuk 5 een model beschreven voor zowel twee- als driedimensionale vormveranderingen (celdeformaties) van kankercellen en hun nuclei. De verplaatsing van de cellen wordt gemodelleerd door chemotaxis of durotaxis mee te nemen en in het model wordt gebruik gemaakt van Greense fundamentaaloplossingen om concentratievelden te berekenen en een IMEX tijdsintegratiemethode om de positie van gridpunten op het celoppervlak en het oppervlak van de celkern te bepalen. Verder wordt de verspreiding in de bloedstroom van een kleine ader gesimuleerd middels een Poisseuille stroming. Deze vereenvoudiging neemt impliciet aan dat de stroming incompressibel is. Dit model beschrijft succesvol de vormveranderingen van een cel en zijn nucleus als deze bepaalde obstakels of paden tegenkomt tijdens de metastase (uitzaaiing). Hier worden weer Monte Carlo methoden gebruikt om de invloed van onzekerheid op de numerieke resultaten in kaart te brengen.

Kort samengevat: Wiskundig modelleren vernieuwt en vergroot het begrip van kanker en dit modelleren is een bruikbaar stuk gereedschap voor het optimaliseren van behandeling van kanker en voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek naar kanker.