Edwin Basak

Immuunsysteem modulerende behandelingen middels ‘immuun checkpoint remmers’ (ICIs) bij patiënten met bepaalde vormen van kanker hebben een grote verandering in de behandeling van kanker veroorzaakt. De momenteel twee meest gebruikte ICIs zijn nivolumab en pembrolizumab, gericht tegen de PD-1 receptor. Deze middelen zijn effectief gebleken bij patiënten met onder andere niet-kleincellig longkanker (NSCLC) en een melanoom. Echter, er zijn ook patiënten bij wie de behandeling niet effectief blijkt, terwijl deze patiënten wel bijwerkingen van de behandeling ervaren. Tevens zijn de maatschappelijke kosten van deze dure behandelingen aanzienlijk. Derhalve hebben wij getracht om te onderzoeken of er factoren zijn die kunnen voorspellen welke patiënten effectiviteit zullen ondervinden van therapie met ICIs. Daarnaast is er gekeken naar factoren die gerelateerd zijn aan het optreden van bijwerkingen door ICIs. Deel I van dit proefschrift kijkt specifiek naar de relatie tussen de farmacokinetiek (wat het lichaam doet met het medicijn) van ICIs en effectiviteit en bijwerkingen. Deel II van het proefschrift kijkt naar de relatie tussen onder andere patiënt-karakteristieken, markers in het bloed en het DNA van de patiënt en effectiviteit en bijwerkingen van ICIs.

Deel I: Relatie tussen bloedspiegels en farmacokinetiek van ICIs en effectiviteit en bijwerkingen

Voor vele middelen gebruikt binnen de oncologie is reeds aangetoond dat er een verband is tussen de farmacokinetiek/bloedspiegels ervan en de effectiviteit en/of het bijwerkingenprofiel van het betreffende middel. Voor ICIs is dit tot op heden nog onvoldoende opgehelderd. Het is relevant om kennis te hebben van de farmacokinetiek van deze middelen en de relatie met behandeluitkomsten, aangezien dit de basis kan vormen voor een meer persoonlijke aanpak bij de behandeling met ICIs. Theoretisch zou bijvoorbeeld de dosering aangepast kunnen worden om de effectiviteit te verhogen of de bijwerkingen te verminderen.

Om de farmacokinetiek nader te bekijken en bloedspiegels van ICIs (nivolumab) te kunnen meten, dient er eerst een meetmethode beschikbaar te zijn. In hoofdstuk 2 is de ontwikkeling hiervan beschreven en deze methode is vervolgens ook toegepast in opvolgende hoofdstukken. In de eerste kleine fase I studies met ICIs waren er aanwijzingen dat patiënten met een NSCLC een beter effect van nivolumab hadden bij hogere doseringen van het middel. Dit kan wijzen op een mogelijke blootstelling-respons relatie. Om deze reden hebben we in hoofdstuk 3 de blootstelling-respons relatie in kaart gebracht voor patiënten met NSCLC behandeld met de uiteindelijk aanbevolen (en klinisch toegepaste dosering) nivolumab. Deze studie toonde dat patiënten met