Dagmar Nieboer1

De levensverwachting zal de komende jaren verder toenemen door verbeterde preventie en medische zorg. Om tal van gezondheidsproblemen te voorkomen, is het oppakken en handhaven van een gezonde leefstijl een belangrijke pijler binnen de samenleving geworden. Studies hebben aangetoond dat een gezonde leefstijl gunstig is voor een gezond brein, maar hoe een gezonde leefstijl zich verhoudt tot specifieke kenmerken van de hersenen wordt nu slechts gedeeltelijk begrepen. Mogelijk vertegenwoordigen hersennetwerken een tussenliggende schakel tussen biologische factoren, waarvan sommige kunnen worden beïnvloed door leefstijl aan de ene kant, en functionele aspecten van het brein (cognitie) aan de andere kant. Het hoofddoel van dit proefschrift is om te onderzoeken of leefstijl en biologische factoren binnen een gezonde populatie geassocieerd zijn met de hersennetwerktopologie en cognitief functioneren. De resultaten die we hieruit verkrijgen kunnen bijdragen aan een beter begrip van de associaties tussen leefstijlfactoren en het brein en vormen een springplank voor verder onderzoek om het preklinische stadium van neurodegeneratieve aandoeningen in kaart te brengen.

Hoofdstuk 2: Co-registratie met een template-MRI

Om de relatie tussen leefstijlfactoren en kenmerken van de hersenen te onderzoeken, moeten structurele en functionele netwerken worden gereconstrueerd. Om hersennetwerken te reconstrueren, wordt magnetoencephalografie (MEG), een neurofysiologische techniek, vaak gecombineerd met magnetic resonance imaging (MRI), een anatomische neuro-imagingtechniek. De huidige standaard in MEG-analyse is het gebruik van een individuele MRI-scan om deze MEG-MRI co-registratie uit te voeren. Niet alle onderzoeken hebben echter toegang tot deze gegevens (bijvoorbeeld oudere retrospectieve cohortstudies) en bovendien is het kostbaar en soms lastig om individuele MRI-scans te verkrijgen om deze co-registratie uit te voeren. Dit belemmert de multimodale benadering die nodig is om de hoogste ruimtelijke resolutie (MRI) te combineren met de beste temporele resolutie (MEG). Om de vraag te beantwoorden of een MRI van een “standaard” brein (template-MRI) kon worden gebruikt in plaats van individuele MRI’s voor de co-registratie werden gegevens verzameld van zeventien gezonde deelnemers. Deze personen ondergingen een MEG in rusttoestand en een MRI-scan. We toonden aan dat de co-registratie uitkomsten gebruik makend van een template-MRI redelijk overeenkwamen als we dit vergeleken met de uitkomsten van de individueel verkregen MRI’s. Door deze bevindingen kunnen onderzoekers een template-MRI gebruiken voor de co-registratie met MEG om de geschatte connectiviteit en netwerktopologie van het brein in een anatomische context te interpreteren.

Hoofdstuk 3: Fysieke fitheid en de hersenen

Maximale zuurstofopname (VO2 max) weerspiegelt de cardiorespiratoire fitheid van een individu en wordt gemeten tijdens een toenemende intensiteitstraining. In hoofdstuk 3 hebben we aangetoond dat een betere fysieke fitheid op 36-jarige leeftijd was geassocieerd met een betere organisatie van functionele hersennetwerken 6 jaar later. Meer specifiek toonden we met MEG aan dat fysieke fitheid, bij gezonde personen, gerelateerd was aan modulaire netwerktopologie. Een verhoogde intermodulaire connectiviteit bleek geassocieerd met een betere cardiorespiratoire fitheid en een betere mentale fitheid, wat duidt op een gunstig effect van een meer globale netwerkintegratie in tegenstelling tot een meer geclusterde, lokaal verbonden architectuur. We dachten ook dat de organisatie van functionele netwerken zou fungeren als mediator in de associatie tussen fysieke fitheid en intelligentie. Er kon echter geen mediatie effect van het functionele netwerk worden aangetoond.

Hoofdstuk 4: Arteriële stijfheid en de hersenen

Stijfheid van de carotis (halsslagader) wordt beschouwd als een belangrijk element in de pathogenese van cerebrovasculaire aandoeningen en wordt ook geassocieerd met cognitieve stoornissen. Hoe deze vasculaire stoornissen leiden tot cognitieve stoornissen is grotendeels onbekend. In hoofdstuk 4 onderzochten we de relatie tussen de stijfheid van de carotis, hersenconnectiviteit en cognitieve prestaties. Verhoogde stijfheid van de carotis bleek geassocieerd met een toename van functionele connectiviteit. Daarnaast bleek een verhoogde stijfheid van de carotis geassocieerd met beter cognitief functioneren bij mannen. Deze contra-intuïtieve positieve associatie tussen stijfheid van de carotis en cognitie verdient verdere aandacht in toekomstig onderzoek.

Hoofdstuk 5: Insuline-achtige groeifactor en de hersenen

Het insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) is een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij hersengroei, ontwikkeling en myelinisatie en is ook betrokken bij het neurogenese-proces en de plasticiteit van de hersenen. Vermindering van insulinesignalering kan bijdragen aan het begin van verzwakking van neuroprotectieve signalering en is in verband gebracht met neurodegeneratieve ziekten. Onze hypothese was dat functionele hersennetwerken gerelateerd waren aan IGF-1-niveaus. Onze analyses toonden aan dat lagere niveaus van serum IGF-1 gerelateerd waren aan een globaal minder geïntegreerd functioneel netwerk in de bèta- en theta-band, wat ook wordt gezien bij neurodegeneratieve ziekten. Dit onderstreept dat lagere niveaus van IGF-1 belangrijk zijn in de topologie van het hersennetwerk zoals waargenomen bij onder andere de ziekte van Alzheimer.

Hoofdstuk 6: Migraine en de hersenen

Migraine is een veel voorkomende aandoening met grote sociale en medische gevolgen. Ongunstige leefstijlfactoren worden geassocieerd met een verhoogd risico op migraine (bijvoorbeeld roken, lage lichamelijke activiteit, alcoholgebruik). Recente neuroimaging onderzoeken hebben bevestigd dat de verstoring in de hersenen niet beperkt is tot het moment van een migraineaanval, maar ook aanwezig is tussen aanvallen door, de interictale fase. In hoofdstuk 6 hebben we onderzocht in hoeverre de topologie van functionele hersennetwerken ook anders is in de interictale migraine fase vergeleken met mensen die geen last hebben van migraine. We verwachtten ook dat het niveau van netwerkverstoringen zou toenemen met het aantal jaren dat mensen aan migraine hebben geleden. Hoewel de migraine-groepen niet van elkaar verschilden in functionele connectiviteit, was de netwerktopologie van de patiënten met migraine anders dan van gezonde controles. De resultaten waren frequentie-specifiek, een hogere betweenness centrality was met name duidelijk in hogere frequentiebanden in mensen met een langere ziektegeschiedenis.

Hoofdstuk 7: Cardiovasculaire gezondheid en de hersenen

Om de cardiovasculaire gezondheid (CVH) te bepalen, heeft de American Heart Association de Life’s Simple 7 (LS7) ontwikkeld, een maat bestaande uit 7 relatief gemakkelijk te beoordelen componenten die allemaal onafhankelijk worden geassocieerd met cognitieve achteruitgang. Er is aangetoond dat goede CVH ook het risico op vroege cognitieve stoornissen vermindert. In hoofdstuk 7 hebben we de associatie onderzocht tussen algehele CVH (gemeten door de LS7), hersennetwerken en cognitieve prestaties in een relatief jong, gezond cohort van 42-jarigen. Dit wilden we doen omdat de hypothese was dat hersennetwerken bij mensen die lijden aan een slechte CVH kunnen verschillen van gezonde mensen voordat enige cognitieve achteruitgang detecteerbaar is. Uit ons onderzoek bleek dat slechte CVH was geassocieerd met een slechtere cognitieve prestatie. Daarnaast bleek dat slechte CVH ook geassocieerd was met lagere waarden van degree divergence (Kappa), wat duidt op een lagere kwetsbaarheid voor gerichte aanvallen in het netwerk. De topologie van het brein bleek echter geen duidelijke mediator te zijn in de associatie tussen CVH en cognitieve prestaties. Onze bevindingen benadrukken echter het belang om in te zetten op een goede CVH in een klinische setting, zelfs vóór de manifestatie van klinisch significante vasculaire pathologie. Er is echter longitudinaal onderzoek nodig om het voorgestelde mediatie effect verder te onderzoeken en de contra-intuïtieve bevindingen met betrekking tot de netwerktopologie te verklaren.

Suggesties voor toekomstig onderzoek

1. Sekseverschillen moeten onderzocht worden
De resultaten voor dit proefschrift hebben sekseverschillen aangetoond in leefstijlfactoren die verband houden met cognitieve stoornissen en hun associatie met de functionele connectiviteit en topologie van de hersenen. Er wordt gesuggereerd dat de (marginaal) gevonden geslachtsverschillen worden gemoduleerd door verschillende factoren (bijvoorbeeld omgeving, cultuur) die kunnen interacteren met hormoonspiegels. Meer onderzoek is nodig om de impact van hormoonspiegels op de functionele connectiviteit en topologie van de hersenen te onderzoeken.

2. Gebruik van een template-MRI bij MEG-MRI co-registratie in andere populaties moet worden onderzocht
Het gebruik van een template-MRI in plaats van een native MRI voor co-registratie in een gezonde populatie heeft aandacht gekregen binnen de neurowetenschappen. Het gebruik van template-MRIs bij co-registratie wordt nu bijvoorbeeld toegepast bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) en in situaties waarin patiënten moeite hebben om te gaan liggen of weigeren een MRI-scan uit te voeren. Omdat we alleen het gebruik van een template-MRI voor co-registratie in een gezonde populatie hebben aangetoond, is meer onderzoek nodig om de nauwkeurigheid te onderzoeken in een populatie die lijdt aan hersenatrofie (bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, Multiple Sclerose (MS), ALS).

3. Longitudinale studies zijn nodig
Om ons begrip van het pathofysiologische proces dat ten grondslag ligt aan cognitieve achteruitgang door leefstijlfactoren verder te vergroten, zijn longitudinale studies nodig. Het is belangrijk om te onderzoeken op welk moment de pathologie een bepaald “kritiek” niveau bereikt en wanneer veranderingen binnen het netwerk kunnen worden geïdentificeerd. Een recent dynamisch model onderzoek heeft veranderingen van het hersennetwerk kunnen identificeren, die kunnen fungeren als een classificator om de ziekte van Alzheimer te identificeren en is een veelbelovende bevinding bij de vroege detectie van dementie.

4. Neem cardiovasculair risicobeheer op in de zorg van cognitieve stoornissen
Aangezien er een nauw verband kan worden waargenomen tussen CVH en de ziekte van Alzheimer, kan cardiovasculair risicomanagement (CVRM) ook gezondheidsvoordelen bieden aan mensen die lijden aan milde cognitieve stoornissen en de ziekte van Alzheimer. Daarom moet cardiovasculair risicobeheer niet worden beperkt tot zorg binnen de huisartsenpraktijk. De gunstige effecten binnen een gespecialiseerde setting voor neurologische zorg moeten verder worden onderzocht. Deze kennis kan bijdragen aan het begrip van de wisselwerking tussen leefstijl, hersennetwerken, CVH en de ziekte van Alzheimer.

Conclusie

Het overkoepelende doel van dit proefschrift was om verschillende biologische en leefstijlfactoren te onderzoeken in relatie tot de functie en topologie van de gezonde hersenen met behulp van MEG. De ontwikkelingen op het gebied van neurowetenschappen en vooral de toegevoegde waarde van MEG in de onderzoekspraktijk zullen steeds belangrijker worden op het gebied van neuro-epidemiologie. Dit proefschrift laat zien dat hersennetwerken een tussenliggende schakel kunnen vertegenwoordigen tussen biologische factoren en cognitieve aspecten, maar verder longitudinaal onderzoek is nodig om de causaliteit van het samenspel op te helderen. Onderzoek naar leefstijlfactoren in samenhang met hersennetwerken is een startpunt voor verder onderzoek om het preklinische stadium van neurodegeneratieve aandoeningen in kaart te brengen.