Cornelis De Pijper

Deel 1: Zika virus (ZIKV)

ZIKV
In de algemene discussie wordt een korte gegeven over de epidemiologie, klinische kenmerken en transmissie routes. Daarnaast worden internationale richtlijnen, zoals de Nederlandse militaire richtlijn, met betrekking tot het voorkomen Zika virusinfectie (ZVI) door seksuele overdracht beschreven in hoofdstuk 1.

De uitbraak van ZIKV op het Amerikaanse continent en de aanwezigheid van onze militairen in dit gebied, was de start van een observationele studie, beschreven in hoofdstuk 2. In deze studie zijn 124 Nederlandse militairen geïncludeerd, die werkzaam zijn geweest in Belize, Curaçao of Sint-Maarten in de periode van december 2016 tot en met december 2017. Na minimaal 2 weken teruggekeerd te zijn uit deze ZIKV endemische gebieden, kon men vrijwillig mee doen aan dit onderzoek door een bloedbuisje af te staan om te controleren of ZVI was doorgemaakt. Niemand werd positief getest voor het ZIKV IgG. Deze studie bestond ook uit een vragenlijst, waarbij gevraagd werd of er symptomen waren geweest die zouden kunnen passen bij een arbovirale ziekte [2]. Wanneer iemand symptomatisch was geweest, werd er tevens getest voor dengue virus (knokkelkoorts) (DENV) en chikungunya virus (CHIKV), beide ook endemisch in deze regio. Uiteindelijk hadden 20 militairen symptomen gehad die zouden kunnen passen bij één van deze arbovirussen, waarbij één militair door DENV was besmet en één andere militair door CHIKV. De conclusie van deze observationele studie was dat geen ZVI werd gevonden onder onze geïncludeerde militairen, ondanks het feit dat ze wel in gebieden waren geweest waar op dat moment een hoge transmissie was [3].

In hoofdstuk 3 wordt een zeldzaam klinisch aspect van ZVI beschreven. Naar aanleiding van een poliklinische patiënte in ons tropencentrum met een bewezen ZVI en een zeer laag aantal van trombocyten werd in een later stadium een review uitgevoerd [4]. Deze ernstige complicatie was tevoren nog nooit eerder gerapporteerd. Na een uitgebreide zoekopdracht in de literatuur werden uiteindelijk 28 unieke gevallen gevonden met ernstige trombocytopenie en een ZVI in een tijdbestek van 2016 tot 2018 [4-12]. Helaas zijn van de 28 patiënten er vijf overleden. Tot heden is de pathofysiologie nog steeds niet geheel duidelijk. De mogelijke behandelopties zijn het transfunderen van bloedplaatjes (trombocyten), het toedienen van corticosteroïden of intraveneuze immuunglobulines (IVIG), een expectatief beleid, of een combinatie van deze opties. Omdat alle casus zo verschillend zijn per individu en het totaal aantal gerapporteerde patiënten klein is, kunnen geen harde conclusies getrokken worden met betrekking tot de beste therapie strategie.

Discussie ZIKV
Ondanks het feit dat ZIKV al is beschreven sinds 1947 en misschien al wel eerder omdat sommige eerdere uitbraken ten onrechte aan DENV zijn toegeschreven, werd deze ziekte pas bekend in 2015 bij de het grote publiek vanwege de grote uitbraak in Brazilië en omringende landen. Iedereen herinnert zich de indrukwekkende beelden uit het nieuws met veel te kleine schedels van baby’s. Kort na de uitbraak werd op 1 februari 2016 door de WHO een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid van internationaal belang (PHEIC) afgekondigd. Op dat moment was er nog zoveel nog niet bekend over deze infectie. Er zijn hierna enorm veel nieuwe onderzoeken gepubliceerd. Op 18 november 2016, bijna 10 maanden later, trok de WHO de PHEIC weer in, omdat de epidemie op zijn retour was [13].

Het bleek dat ZIKV ook seksueel overdraagbaar kon zijn. Verschillende richtlijnen waren ontwikkeld met aanbevelingen om seksuele overdracht te voorkomen. Het grootste verschil tussen de verschillende richtlijnen was het tijdsinterval tussen 2 en 6 maanden waarbinnen men zich aan preventieve seksuele maatregelen moest houden [14]. In de introductie wordt benoemd waarop deze tijdsintervallen zijn gebaseerd. In Nederland werd voor terugkerende reizigers 2 maanden geadviseerd. De Nederlandse militaire richtlijn was daarentegen conservatiever met een interval van 6 maanden. Vanuit het oogpunt van het ministerie van defensie was dit gebaseerd op de grote mogelijke consequenties aangaande zwangerschappen in haar relatief jonge populatie en de verantwoordelijkheid voor eerste lijns gezondheidszorg voor het uitgezonden personeel en hun gezin. Momenteel is ook deze richtlijn ingetrokken omdat de ZIKV-epidemie is uitgedoofd. Bij een volgende uitbraak zou een periode van 2 maanden, waarbinnen men zich moet houden aan preventieve maatregelen om seksuele transmissie te voorkomen, voldoende moeten zijn, tenzij dat door nieuw onderzoek met nieuwe feiten wordt weerlegd [15]. Ondanks het feit dat meer dan 80 procent van de ZIKV geïnfecteerde mensen asymptomatisch zijn, adviseren we niet om iedereen routinematig te testen na terugkeer uit endemisch gebied. In uitzonderlijke gevallen (bijvoorbeeld in geval van zwangerschap van betrokkenen of diens partner), kan een serologische test worden overwogen om ZVI uit te sluiten.

Op dit moment is de exacte pathofysiologie met betrekking tot ZVI en trombocytopenie niet geheel duidelijk. Mogelijk veroorzaken ZIKV-deeltjes een immuun gemedieerde verlaging van de bloedplaatjes; de observatie van een snel stijgend aantal plaatjes na een eenmalige gift van intraveneus immuunglobuline (IVIG) ondersteunt deze hypothese. In ieder geval kan een patiënt met een ernstige trombocytopenie en bloedingsneigingen snel herstellen door middel van een simpele en korte interventie. Zo’n korte overbrugbare behandeling is zeker haalbaar in lage en midden inkomsten landen [16, 17].

Toekomstperspectief ZIKV
Zoals al benoemd in de introductie komen er in de toekomst Zika vaccinaties op de markt [18]. Vanuit een militair oogpunt is dit een efficiënte manier om ZVI te voorkomen door een gemakkelijke interventie. Als de vaccinaties effectief en veilig blijken te zijn, moet men alleen rekening houden met de kosten van de vaccinatie om een ZIKV-epidemie wereldwijd te voorkomen.

Een hele andere benadering is het aanpakken van de muggen, zodat deze het virus niet kunnen overdragen. In het malaria-onderzoek is men al bezig met het genetisch modificeren van muggen [19]. Voor arbovirussen, waaronder ZIKV, wordt een normale Aedes aegypti mug besmet met een Wolbachia bacterie, om zo transmissie tegen te gaan [20]. Dit ziet er veel belovend uit, maar meer veldonderzoek zal moeten volgen. Dit zal ook even duren nu de incidentie van ZIKV is afgenomen.

Voor nu zijn de enige preventieve maatregelen voor het voorkomen van door muggen overdraagbare ZVI: het dragen van geïmpregneerde kleding, dragen van lange mouwen en lange broeken en het gebruik van DEET op onbeschermde huid.

Deel 2: Rabiës virus (RABV)

RABV
De meeste hoofdstukken in dit proefschrift hebben betrekking op het rabiës virus. De introductie in hoofdstuk 1 bevat de geschiedenis van rabiës en de ontwikkeling van vaccinaties, de epidemiologie, pathogenese, klinische stadia, diagnostiek en behandeling van rabiës. In aanvulling worden richtlijnen en de ‘One Health’ benadering besproken. Als laatste wordt de vaccinatiestrategie benoemd met betrekking tot de vaccinaties voor en na een rabiës incident (PrEP, PEP) om een infectie met het RABV te voorkomen.

Deel 2 start met een klinisch hoofdstuk 4, waarin 2 indrukwekkende fatale casus van rabiës geïnfecteerde patiënten uit ons ziekenhuis zijn gerapporteerd. Beide patiënten zijn overleden op de intensive care unit van Amsterdam UMC, ondanks intensieve behandeling waaronder het experimenteel intraveneus en intrathecaal toedienen van monoklonale antistoffen. Tot op heden is er nog steeds geen bewezen behandeling voor klinische rabiës, waaronder het Milwaukee protocol. In de literatuur hebben de rabiës overlevenden één overeenkomst: Allen hadden hoge rabiës antistoffen hadden op het moment dat de diagnose werd gesteld [21]. In dit hoofdstuk hebben we richtlijnen gegeven over hoe te handelen bij een nieuwe presentatie van een rabiës patiënt: welke behandeling beter vermeden kan worden en wanneer te kiezen voor een wanneer te kiezen voor een ondersteunende / experimentele zorg versus palliatieve zorg.

Om deze fatale ziekte te voorkomen, is de aanwezigheid van rabiës virus neutraliserende antistoffen (RVNAbs) in het lichaam belangrijk. Dit wordt in hoofdstuk 5 bediscussieerd in een systematische review en meta-analyse. In totaal zijn er 5.426 mensen geïncludeerd uit 36 studies. Iedereen had adequate RVNABs na boostervaccinatie, met uitzondering van 1 persoon die retrospectief gediagnostiseerd werd met een lymfoom [22]. Een adequate titer is gesteld door de WHO op 0.5 IU/ml of hoger [23]. Deze systematische review laat zien dat rabiës- vaccinaties leiden tot een goede antistofrespons. Volgens de meta-analyse maakt het niet uit welke toedieningsvorm, intradermaal of intramusculair, wordt toegepast, want beide lieten een snelle en adequate stijging zien van de antistoffen, hetgeen ook boostability wordt genoemd. Het interval tussen de initiële vaccinatieschema en booster vaccinatie (tussen 1 en 32 jaar) heeft evenmin invloed op de boostability. Tot slot lieten de afwijkende vaccinatieschema’s (bv een 2-dosis PrEP toen ter tijd) dezelfde boostability zien.

In 2015 moest een grote groep militairen in een korte tijd worden gevaccineerd tegen rabiës, maar er was een (inter)nationaal tekort aan rabiësvaccinaties. In hoofdstuk 6 beschrijven wij dat het voor Defensie niet mogelijk was om iedereen te vaccineren met drie IM-rabiësvaccinaties. Maar wanneer de toedieningsweg zou wijzigen naar ID, waarbij maar één derde nodig is van het vaccin, kon iedereen wel worden gevaccineerd met deze fractionele dosis. Dit werd door MOD toegestaan op de voorwaarde dat elke militair adequate antistoffen heeft voor inzet. In onze studieopzet werd voor de derde intradermale vaccinatie op dag 21 of 28 een test uitgevoerd. Hoewel alle deelnemers drie intradermale vaccinaties hebben gehad, zijn de verkregen resultaten dus feitelijk een afspiegeling van een 2-dosis ID PrEP-schema. Slechts drie militairen van de 430 hadden op dag 21 geen adequate antistoffen. Uiteindelijk hadden wel alle militairen een voldoende antistof titer voor hun inzet.

In hoofdstuk 7 wordt de follow-up van deze studie weergegeven. De militairen uit hoofdstuk 6 konden worden geïncludeerd na hun voltooide ID PrEP-schema. Als iemand van deze groep een boostervaccinatie moest krijgen, omdat men weer naar rabiës endemisch gebied werd uitgezonden, werd toestemming gevraagd om rond deze boostervaccinatie de antistofrespons te bepalen, ofwel de boostability werd gemeten. Tijdens deze studie werd de militaire rabiësrichtlijn aangepast, waarbij geen booster vaccinaties meer gegeven werden na een 3-dosis PrEP-schema. Hierdoor werd na 17 inclusies de studie voortijdig gestopt, omdat niemand van deze groep meer in aanmerking kwam voor een boostervaccinatie. De verzamelde resultaten waren echter zoals verwacht, met een goede boostability na een 3-dosis ID PrEP-schema, precies in lijn met onze systematische review en meta-analyse reeds genoemd in hoofdstuk 5.

Hoofdstuk 8 is het laatste rabiës hoofdstuk en gaat over de lange termijn boostability. Rabiës boostability data langer dan 10 jaar zijn bijna niet aanwezig in de literatuur, van slechts 15 personen die eerder een PrEP-schema hebben gehad zijn data gerapporteerd [24]. Wij hebben een studie opgezet met uiteindelijk 28 participanten, waarbij we de hypothese hebben getest, dat de rabiës geheugen antistoffen werden gereactiveerd binnen één week na één enkele IM-booster vaccinatie. Alle proefpersonen konden worden verdeeld in drie groepen afhankelijk van hun initiële PrEP-schema 10 tot 24 jaar eerder; 3-dosis IM, 3-dosis ID en groep met afwijkend schema (DIV). Alle deelnemers hadden binnen 7 dagen een titer boven de 3.0 IE/ml en daardoor een goede boostability ruim boven de afkapwaarde van 0.5 IE/ml. In de DIV-groep zijn 6 personen geïncludeerd met een 2-dosis PrEP-schema in het verleden, waarbij de resultaten gelijk waren aan de overige 22 personen met een 3-dosis PrEP schema. Dit gegeven is belangrijk, aangezien het PrEP-schema momenteel bestaat uit 2 vaccinaties.

Discussie RABV
De twee klinische gevallen van hondsdolheid die vanuit ons centrum zijn gemeld, benadrukken het grote belang om hondsdolheid te voorkomen. Deze dodelijke ziekte is immers volledig door vaccinaties te voorkomen (PrEP en PEP) [23]. Voor de WHO, het Nederlandse RIVM en het Nederlandse Ministerie van Defensie is het van belang dat klinische rabiës wordt voorkomen door vaccinaties. Wereldwijde onderzoeksresultaten werden door de WHO bekeken in het kader van de ‘Zero to 30’ benadering, dit resulteerde in het vereenvoudigen van de PrEP- en PEP-schema’s [25].

Om rabiës te voorkomen door PEP, met of zonder eerder toegediende PrEP, wordt een andere vaccinatiestrategie gevolgd dan voor andere ziekten waartegen een vaccin beschikbaar is. Voor vele ziekten is een enkele of booster vaccinatie nodig om levens lange immuniteit te verwerven [23]. Wanneer men wordt gevaccineerd tegen rabiës voor een incident (ofwel PrEP) zijn nog aanvullende vaccinaties nodig na een incident (PEP), omdat hoge antistoffen nodig zijn op de locatie van de verwonding om daar het virus te inactiveren voordat het zich kan verspreiden. Wanneer men geen PEP krijgt na een incident kan dit leiden tot klinische rabiës en overlijden [26].

De rationale voor PrEP wordt het beste uitgelegd in het verschil van de PEP-behandeling. Na een adequaat PrEP-schema zijn slechts twee vaccinaties benodigd na een potentiele rabiës incident, omdat geheugenimmuniteit zorgt voor een snelle vermeerdering van neutraliserende antistoffen op de plaats van de verwonding; deze rabiësvaccinaties zijn wereldwijd verkrijgbaar. Echter, als men niet van tevoren is gevaccineerd tegen rabiës bestaat de PEP-behandeling uit vier vaccinaties, waarbij door afwezigheid van geheugenimmuniteit het meer tijd kost om tot een effectief voldoende antistoffen te komen, daarom moeten er tevens rabiës immunoglobulines (RIG) geïnjecteerd worden in en rondom de verwonding om direct het rabiësvirus te neutraliseren. Deze RIG zijn schaars, relatief prijzig en niet in elk land verkrijgbaar. Soms moet hiervoor worden gereisd naar een ander land, waardoor de behandeling wordt vertraagd en de kosten stijgen [23].

Bij het starten van dit promotieonderzoek bestond het PrEP-schema uit een strikte tijdlijn waarbinnen de drie vaccinaties toegediend moesten zijn, dit was op dag 0, 7 en de laatste vaccinatie op dag 21 of 28. Veel reizigers komen gemiddeld uiterlijk 2 weken voor hun vertrek advies inwinnen op een reizigersspreekuur. Hierdoor kon men niet de gehele rabiësserie toegediend krijgen voor de reis, waardoor veel reizigers hiervan af zagen. Met de nieuwe richtlijn is het PrEP schema aangepast naar 2 vaccinaties. Hierdoor is het veel makkelijker om de gehele rabiësserie voor vertrek af te ronden. Ook worden de kosten van PrEP en het aantal bezoeken aan de kliniek verlaagd [23].

Uit studies met 2-dosis PrEP is gebleken dat het veilig en effectief is met betrekking tot het ontwikkelen van de rabiës antistoffen [27-29]. Veel belangrijker is de boostability na een 2-dosis PrEP-schema, ofwel ontstaan er wel voldoende snel en adequaat antistoffen na een booster vaccinatie, om er zeker van te zijn dat er geen RIG nodig is na een incident. Door de geheugen B-cellen wordt een tweede immuunrespons opgewekt met daarbij een veel snellere ontwikkeling van antistoffen, met ook een hogere concentratie hiervan, vergeleken met een eerste immuunrespons [30, 31]. Onze systematische review liet ook een adequate antistofrespons zien in alle proefpersonen met een 2-dosis PrEP-schema. Kort na de WHO-aanbevelingen met betrekking tot de 2-dosis PrEP-schema, werd dit overgenomen door sommige landen waaronder Nederland [25]. De data uit dit proefschrift hebben gedeeltelijk bijgedragen aan deze beslissing. Sindsdien hebben steeds meer landen deze strategie overgenomen, waarbij begin 2021, ook de Amerikaanse CDC ons rechtstreeks om informatie vroeg over onze gegevens van lange-termijn 2-doses boostability. Kort daarna werd besloten dat ook het PrEP-schema in USA werd veranderd naar een 2-doses strategie [32].

Toekomstperspectief RABV
Het allermooiste zou een behandeling zijn for rabiës. Op dit moment is dit niet het geval voor klinische rabiës. Daarom ligt de focus nu op het voorkomen van een rabiës infectie. Het wereldwijde WHO-doel ‘zero to 30’ helpt dit te realiseren, waarbij in de ‘One Health’ benadering ook veterinaire maatregelen worden genomen. Als er geen rabiës aanwezig is in dieren, is er geen mogelijkheid tot humane transmissie en dus geen infectie [33]. Een recent rapport over de huidige wereldwijde situatie inzake hondsdolheid laat vooruitgang zien, maar of de doelstelling over 9 jaar ook daadwerkelijk gehaald zal worden, is hoogst onzeker [34].

Als het PrEP-schema teruggebracht kan worden naar slechts één vaccinatie zouden potentieel nog meer mensen kunnen worden gevaccineerd, waardoor uiteindelijk de behandeling goedkoper wordt omdat er dan geen RIG hoeft worden toegediend bij deze gevaccineerden na een incident. Ons centrum voor tropische ziekten en reizigersgeneeskunde participeerde in een Nederlandse multicentrum studie waarbij gekeken werd naar de boostability na eendaags PrEP-schema. De eerste resultaten zijn hoopvol, maar we wachten nog op de eindresultaten en de uiteindelijke publicatie. Andere recente publicaties met een eendaags PrEP-schema zijn ook erg veelbelovend [35-39].

Om het voorkomen van rabiës in immuun gecompromitteerde patiënten (ICPs) zijn alleen casus beschrijvingen in de literatuur voorhanden. Rabiës antistofonderzoek met ICPs is nog niet eerder gepubliceerd [40-43]. Met onderzoekssubsidie van de International Society of Travel Medicine (ISTM) is ons centrum bezig met een boostability-onderzoek in ICPs. Steeds meer patiënten gebruiken immunosuppressieve medicatie, een groep steeds groter wordt en regelmatig op vakantie gaat [44]. Hierdoor lopen, veelal jonge ICPs steeds meer risico om rabiës op te lopen na een potentiële rabiësincident. Omdat er geen onderzoek is gepubliceerd over PEP bij ICPs, is de behandeling daarom erg defensief, waarbij bijna altijd RIG toegediend moet worden na een incident, zelfs als er in het verleden PrEP is toegediend [23]. De reden voor deze voorzichtigheid is dat het niet bekend is of de geheugen antistofrespons voldoende snel en adequaat is om na een boostervaccinatie de ICPs te beschermen tegen rabiës. Begin 2022 hopen we al enkele antwoorden te kunnen geven.

Algemene laatste woorden
Beide uitgelichte ziekten in dit proefschrift zijn te voorkomen met haalbare maatregelen. In de militaire training en lessen die gegeven worden voor een uitzending of oefening is hiervoor al veel aandacht. De steek van een klein mugje kan leiden tot zoveel schade waarbij er veel mankracht verloren kan gaan, hetgeen de geschiedenis al heeft bewezen. Daarom speelt het voorkomen van muggenbeten van groot belang, waarbij Defensie zorgt voor geïmpregneerde kleding, klamboes en anti-insecten spray. Laatste woorden Militairen worden tegen rabiës gevaccineerd indien ze worden uitgezonden naar rabiës endemische landen. Maar ook een goede uitleg over wat te doen na een verwonding van bijvoorbeeld een hond of vleermuis is zeker net zo belangrijk. Snelle en uitvoerige wondverzorging en het toedienen van twee vaccinaties als een PEP-behandeling moet zo snel als mogelijk worden uitgevoerd.

Als wij artsen, goed voor onze militairen zorgen, zullen zij ook goed voor ons zorgen, zoals blijkt uit de titel van het proefschrift: “Quis custodiet ipsos custodes?”, dat vrij vertaald kan worden uit het Latijn in: “Wie beschermt onze beschermers?” Hopelijk geeft dit proefschrift, op het gebied van de Geneeskunde, een aantal antwoorden op deze filosofische vraag.