Brigitte Brouwer

Dunnevezelneuropathie (DVN) wordt gekenmerkt door heftige zenuwpijnen en autonome dysfunctie. Het hebben van een medische aandoening is een risicofactor voor het ontwikkelen van een stemmingsstoornis, anderzijds kan een stemmingsstoornis weer invloed hebben op het ziektebeloop [1, 2]. Uit onderzoek is gebleken dat DVN patiënten een sterk verlaagde kwaliteit van leven ervaren [3]. De behandeling van neuropathische pijn is meestal medicamenteus, met helaas vaak een teleurstellend resultaat. De complexiteit van de aandoening en de behandeling gaan vaak gepaard met hoge (medische) kosten [4-6]. Het is daarom van belang dat er meer onderzoek komt met betrekking tot niet alleen de pathofysiologie, maar ook de specifieke karakteristieken van deze aandoening en de specifieke uitkomstmaten die nodig zijn voor onderzoek, om zodoende een zo optimaal mogelijke behandelstrategie te ontwikkelen.

Deel 1. Pijn karakteristieken en uitkomstmaten bij DVN

Hoofdstuk 1 geeft een introductie van het proefschrift en beschrijft de pijnmechanismen en de verschillende karakteristieken en klinische presentaties van patiënten met DVN. Voorts worden wetenschappelijke kanttekeningen gemaakt met betrekking tot de gebruikte uitkomstmaten zoals beschreven door de World Health Organization (WHO) en geeft het hoofdstuk een aanzet tot het belang van de ontwikkeling van (multidisciplinaire) behandelopties [7].

In Hoofdstuk 2 wordt de pijndynamiek van patiënten met DVN onderzocht middels een gestandaardiseerd pijndagboek. In totaal hebben 165 DVN patiënten gedurende 4 weken 4 maal per dag het dagboek ingevuld. Het pijndagboek bestond uit de 11-punts numerieke schaal (NRS) voor gemiddelde pijn overdag en ‘s nachts en maximum pijn. Er is een (klinisch niet relevant) circadiaan pijnritme geobserveerd waarbij gedurende de nacht hogere pijnscores werden gezien dan overdag. Tevens werden marginaal stabiele (wederom niet klinisch relevante) lagere pijnscores waargenomen in de weekenden ten opzichte van doordeweeks. Gedurende de vier weken van de onderzoeksperiode was de gemiddelde pijnintensiteit stabiel.

De meeste pijn werd gerapporteerd tijdens rust en slaap en er werd een omgekeerde relatie gevonden tussen kwaliteit van slaap en pijnintensiteit. Hogere pijnscores werden geassocieerd met meer DVN-symptomen, alhoewel deze relatie zwak is. Er werd een overwegend lengteafhankelijk pijnpatroon gevonden. Voor toekomstig onderzoek kan aangenomen worden dat pijnscores bij DVN patiënten gedurende een korte periode gemeten kunnen worden op willekeurige tijdstippen.

Hoofdstuk 3 beschrijft enerzijds de ontwikkeling van de eerste DVN-specifieke interval uitkomstmaat die activiteit en participatie meet (SFN Rasch-built overall disability scale (SFN-RODS)), anderzijds beschrijft het de transformatie van de ordinale uitkomstmaat SFN-symptoms inventory questionaire (SFN-SIQ) naar een interval uitkomstmaat [8]. De SFN-RODS werd gebaseerd op de preliminary RODS, een vragenlijst bestaande uit 146 zogenoemde activiteit en participatie items (welke gebaseerd was op de WHO international classification of functioning, disability and health (ICF) en literatuuronderzoek [9]). Deze lijst werd 2 maal (test-retest reliability) ingevuld door 168 DVN patiënten en vervolgens onderworpen aan het Rasch model om zodoende een interval uitkomstmaat te creëren. Ook de bestaande SFN-SIQ werd onderworpen aan het Rasch model. Op basis van de vereisten van het Rasch model, zoals een goede statistische waarde van items en personen, geordende antwoordopties, geen item-bias (differential item functioning; DIF), geen items die aan elkaar gerelateerd zijn en unidimensionaliteit, werden items systematisch verwijderd, om zodoende aan alle Rasch–voorwaarden te voldoen. Uiteindelijk werd er een SFN-RODS© schaal geconstrueerd bestaande uit 32 items, die voldoet aan alle bovengenoemde vereisten met acceptabele betrouwbaarheid en validiteit. De SFN-SIQ bleek ook te voldoen aan de Rasch-voorwaarden en mag daarom een intervalschaal genoemd worden. De ontwikkeling van de SFN-RODS© en de transformatie van de SFN-SIQ© in een intervalschaal dragen bij aan het pallet dat nodig is om de impact van DVN op alle uitkomstniveaus te kunnen evalueren, variërend van pathologie (huidbiopt) tot impairment (biofysische eigenschappen; SFN-SIQ©, pijnbeoordeling (visual analogue scale; VAS), activiteits- en participatiebeperkingen (nieuw ontwikkelde SFN-RODS©) en de kwaliteit van leven (SF-36). Deze schalen worden aangeraden om te gebruiken bij toekomstige klinische interventionele studies bij patiënten met dunnevezelneuropathie.

In hoofdstuk 4 beschrijven we een specifieke angstschaal voor patiënten met een pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDN). Deze schaal, de zogenoemde PDN Anxiety Rasch-transformed 30-item vragenlijst (PART-QPO©), is een samenvoeging van 7 ordinale angstvragenlijsten. De associatie tussen PDN en angst is reeds eerder aangetoond [10-12]. Echter het was nog nooit onderzocht of deze gegeneraliseerde angstvragenlijsten gepoold konden worden om zodoende één angst-uitkomstschaal te creëren. In totaal hebben 151 patiënten met PDN de 7 vragenlijsten ingevuld (in totaal 88 items). De data werd onderworpen aan het Rasch-model voor analyse (pre-PART-Q88). Ook deze data werd getest op goede statistische waarde van items en personen, geordende antwoordopties, geen item-bias, geen items die aan elkaar gerelateerd zijn en unidimensionaliteit om zodoende de PDN overall Anxiety Questionnaire (PART-QPO©) te creëren.

Vervolgens hebben we de impact van de PART-QPO© op disability en kwaliteit van leven (QoL)) onderzocht, hierbij gebruik makende van de Rasch-transformed Pain Disability Index (RT-PDI) en de Norfolk Quality of Life Questionnaire, Diabetic Neuropathy version (RT-Norfolk). Er werd een acceptabele interne betrouwbaarheid gevonden. PART-QPO© verklaarde 36% van de disability en 63% van de kwaliteit van leven wanneer dit gecombineerd werd met RT-PDI. De PART-QPO© schaal is een korte vragenlijst die makkelijk door patiënten in te vullen is.

Deel 2. De rol van de natriumkanalen in DVN

Bij ongeveer 50% van de DVN patiënten wordt een onderliggende oorzaak gevonden [13]. Natriumkanaal mutaties komen relatief frequent voor (16.7%). Het betreft hier mutaties in de genen SCN9A, SCN10A en SCN11A (coderend voor respectievelijk de natriumkanalen Nav1.7, Nav1.8 en Nav1.9). Auto-immuun aandoeningen komen voor bij 12.9% van de patiënten. Andere oorzaken zijn diabetes mellitus (7.7%), glucose intolerantie (9.7%), en vitamine B12 deficiëntie (4.7%) [13].

In hoofdstuk 5 leggen we de focus op de opkomende rol van natrium kanalopathieën bij pijnlijke perifere neuropathieën. Natriumkanalen (met name Nav1.7, Nav1.8, en Nav1.9) zijn verantwoordelijk voor de generatie en geleiding van actiepotentialen in de perifere nociceptieve neuronale banen [14-17]. De eerst ontdekte pijnaandoeningen, op basis van een genetisch defect, bij mensen zijn de erfelijke vormen van erythromelalgie en paroxismal extreme pain disorder (PEPD). Beide aandoeningen worden veroorzaakt door een gain-of-function SCN9A mutatie [18-20]. Recent is het spectrum van gain-of-function SCN9A mutaties uitgebreid met een nieuw syndroom bestaande uit pijn, erytromelalgie, autonome functiestoornissen, kleine handen en kleine voeten (acromesomelie) [21]. Verder zijn er ook pijnlijke neuropathieën geassocieerd met SCN10A mutaties [22].

Uit patch-clamp studies blijkt dat het effect van een SCN9A mutatie afhankelijk is van het type cel waarin de mutatie zich bevindt [21, 23, 24]. De functionele effecten van een mutatie in het dorsale ganglion (DRG) en een sympathisch neuron kunnen per mutatie verschillen, dit verklaart de verschillende expressie patronen van autonome disfunctie bij patiënten die een mutatie dragen. Perifere neuropathieën zijn niet altijd lengte-afhankelijk, een voorbeeld is de groep patiënten met aangezichtspijn met een SCN9A mutatie, waarbij er hyperexcitatie te vinden is in zowel het trigeminus ganglion als in de DRG neuronen [25]. Tenslotte zijn er aanwijzingen dat gain-of-function SCN9A mutaties kunnen leiden tot degeneratie van perifere axonen en dat blokkade van deze natriumkanalen in vitro een beschermend effect heeft [26].

Deel 3. Behandeling van pijn in DVN

DVN is een onderdeel van het spectrum van menselijke pijnaandoeningen waarbij natriumkanalen een rol spelen in de pathogenese. Echter, maar ongeveer 16% van de DVN patiënten heeft een SCN9A, SCN10A or SCN11A variant. Het is zeer goed mogelijk dat anderen kanalopathieën of genetische varianten een rol spelen in de pathogenese. Het ontrafelen van specifieke kanalen en genen die een rol spelen in de ontwikkeling van DVN is van belang om nieuwe targets in de behandeling te ontwikkelen. Een recente klinische trial met een specifieke natriumkanaalblokker bij patiënten met neuropathische pijn en een Nav1.7 mutatie laat positieve resultaten zien [27]. Het geneesmiddel Lacosamide blokkeert Nav1.7 op een directe en een indirecte wijze. Voor de indirecte benadering is er een interactie met het axonal collapsing response mediator protein 2 (CRMP2) [28, 29]. Andere studies naar selectieve natriumkanaalblokkers worden momenteel uitgevoerd en zullen mogelijk bijdragen aan een meer gerichte behandeling van patiënten met neuropathische pijn.

Hoofdstuk 6 is een overzicht van de huidige medische behandeling voor neuropathische pijn bij oudere patiënten met DVN. In de dagelijkse praktijk wordt over het algemeen een symptomatische en niet-specifieke behandeling voor neuropathische pijn gestart. Alle klinische onderzoeken met betrekking tot neuropathische pijn laten de laatste 20 jaar dezelfde resultaten zien: ongeveer 50% pijnvermindering bij 50% van de patiënten [30, 31]. Gedurende de afgelopen 15-20 jaar is er steeds meer erkenning voor de ziekte DVN gekomen. Deze patiënten lijden enorm onder de ernstige neuropathische pijn die moeilijk te behandelen is [6]. Een substantieel deel van de patiënten is 65 jaar of ouder en wordt beschouwd als de kwetsbare groep (meer comorbiditeit en polyfarmacie), wat de behandeling nog uitdagender maakt. In deze expert-opinion review lichten we relevante pathofysiologische constructen toe en bediscussiëren we de huidige therapeutische strategieën voor neuropathische pijn. De mogelijke valkuilen in de behandeling van neuropathische pijn bij ouderen worden benadrukt.

Een andere mogelijke behandeling van neuropathische pijn is neuromodulatie. Echter, in hoeverre modulatie van het centrale zenuwstelsel leidt tot vermindering van neuropathische pijn bij DVN patiënten is niet bekend. Hoofdstuk 7 is een review van de huidige literatuur over het gebruik van SCS voor perifeer neuropathische pijn, om zodoende een inschatting te kunnen maken of SCS een kandidaat behandeling voor patiënten met DVN is. In de westerse landen wordt neuromodulatie steeds meer toegepast bij de behandeling van perifere neuropathische pijn. Om als medisch specialist de indicaties voor neuromodulatie therapie te kennen en om perifeer neuropathische pijn aandoeningen te diagnosticeren moet men niet alleen de basis principes van de techniek kennen maar moet men ook bekend zijn met de basisprincipes van het zenuwstelsel en de aandoeningen van het zenuwstelsel. Wanneer farmacologische behandeling voor perifeer neuropathische pijn niet resulteert in een adequate pijnreductie, kan in een aantal gevallen neuromodulatie via SCS van de achterstrengen als tweedelijns behandeling overwogen worden. In dit hoofdstuk wordt de geschiedenis en de mogelijke werkingsmechanismen van SCS van de achterstrengen besproken. Verder worden verschillende technieken en de huidige indicaties bediscussieerd. SCS is bewezen effectief in patiënten met een Failed Back Surgery Syndrome (FBSS) en pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDP).

De neuropathische pijn in PDP wordt veroorzaakt door een beschadiging van de dunnezenuwvezels. Om deze reden verwachtten wij dat dit een mogelijk bruikbare therapie zal zijn voor patiënten met DVN. Tot nog toe is de klinische observatie van symptomatische medicamenteuze behandeling van DVN teleurstellend, ondanks het feit dat er nieuwe middelen ontwikkeld zijn. Het effect van neuromodulatie op refractaire neuropathische pijn in patiënten met idiopathische of secundaire (anders dan diabetische) DVN is nog niet onderzocht.

Hoofdstuk 8 beschrijft het protocol voor een prospectief, open-label, cohort pilotstudie. Het doel van deze pilot is om te onderzoeken of SCS gecombineerd met de beste medicamenteuze behandeling zoals de huidige standaard is, leidt tot pijnvermindering in patiënten met DVN en pijn in de benen. Succes is gedefinieerd als ≥30% pijn reductie op een mean numeric rating scale (NRS) gedurende de dag, en/of ≥30% pijn reductie op een mean NRS gedurende de nacht, en of veel verbeterd of zeer veel verbeterd op the Patient Global Impression of Change for pain (PGIC). Secundaire doelen zijn het onderzoeken van het effect van SCS in DVN op: pijn, activiteit/participatie, kwaliteit van leven, stemming, en reductie van pijnmedicatie. Voorts zal de haalbaarheid van de studie onderzocht worden.

Gebaseerd op twee pilotstudies en een prospectief gerandomiseerd onderzoek bij pijnlijke diabetische polyneuropathie was het doel om 20 patiënten te includeren. Geschikte patiënten die voldeden aan de in- en exclusiecriteria zouden een SCS proefbehandeling ontvangen naast de beste medicamenteuze behandeling zoals de huidige standaard. Na een twee-weken positieve proefperiode zouden de patiënten een definitieve implantatie ontvangen.

Dit is de eerste studie die het effect van SCS in patiënten met refractaire pijn door idiopathische of secundaire DVN onderzoekt. De gedachte was dat positieve resultaten konden leiden tot een nieuwe therapeutische optie en geëvalueerd konden worden in een grotere trial. Helaas bleek de inclusiesnelheid extreem laag. De grootste limiterende factor was het feit dat patiënten ook veel pijn hadden in de bovenste extremiteiten (dit was een exclusiecriterium). De studie werd prematuur gestopt. Er kan op basis van deze bevinding geconcludeerd worden dat SCS behandeling niet de oplossing zal zijn voor het grootste deel van de patiënten met DVN, die gegeneraliseerde pijn hebben.

Discussie en toekomstperspectieven

Uitkomstmaten zijn uitermate belangrijk in wetenschappelijk onderzoek. De klassieke testtheorie is doorgaans gebaseerd op ordinale schalen wat een aantal nadelen met zich meebrengt. Door gebruik te maken van de Rasch methode is het mogelijk om een intervalschaal te creëren. Een nadeel van het gebruik van een interval schaal is het feit dat de meeste onderzoekers en medisch specialisten niet gewend zijn hiermee te werken. De in dit proefschrift ontwikkelde interval uitkomstmaten zijn een eerste stap in de verandering van de klinimetrie bij DVN. Er zijn nog een aantal uitdagingen, zoals de responsiviteit, de cross-culturele validiteit, het definiëren van responders en het mogelijk personaliseren van vragenlijsten in de toekomst door gebruik te maken van item-banks en computer adaptive testing (CAT), waar verder onderzoek naar moet gebeuren. Daarnaast zou toekomstig onderzoek bij pijn gebruik kunnen maken van de experience sampling method, waardoor een beter verband kan worden gelegd tussen pijn en andere factoren.

In de toekomst zouden we meer moeten focussen op het voorkomen van chronische (neuropathische) pijn en is het van belang om de perceptie naar chronische pijn bij te stellen. Hierbij moet ook gebruik gemaakt worden van de nieuwe definitie van gezondheid: gezondheid is het vermogen van mensen zich aan te passen en eigen regie te voeren, in het licht van fysieke, emotionele en sociale uitdagingen. Dit betekent dat we wereldwijd een grote transitie moeten ondergaan waarbij multidisciplinaire teams in een netwerk moeten samenwerken en waarbij decision tools patiënten en zorgverleners kunnen ondersteunen in zelfregie en management in dit complexe biopsychosociale dilemma.