Bram Lestrade

Dit proefschrift geeft nieuwe inzichten in de epidemiologie en klinische betekenis van resistentie bij triazolen (antischimmel middelen) bij invasieve aspergillose. De belangrijkste conclusies zijn:

1. Resistentie bij Aspergillus fumigatus is meer dan een labfenomeen, het is geassocieerd met een toename in mortaliteit.

2. Surveillance studies over resistentie bij aspergillose verschillen sterk in onderzoeksprocedures en rapportagemethoden, wat het samenvoegen van gegevens ernstig belemmert. Dat laatste is hard nodig omdat data over de klinische betekenis van resistentie bij aspergillose moeilijk te verkrijgen zijn.

3. Hoewel de triazolenresistentie in Nederland in het algemeen drastisch gestegen is, van gemiddeld zeven naar bijna vijftien procent in een paar jaar tijd, is het resistentiepercentage van voriconazol, het middel van eerste keuze, onder stammen met het meest voorkomende resistentiegenotype juist afgenomen, waardoor het gemiddeld genomen onder de tien procent is gebleven. Dit heeft mogelijk implicaties voor de empirische (dat wil zeggen: voorafgaand aan labresultaten over resistentie) behandeling.

Aspergillus fumigatus is een schimmel die overal voorkomt. Sporen daarvan bevinden zich in de lucht en worden gemakkelijk door ons ingeademd. Bij gezonde mensen krijgen de sporen geen kans om in de lagere luchtwegen uit te groeien tot schimmeldraden, maar bij patiënten met immuunstoornissen kunnen ze de weefsels in gaan groeien. A fumigatus kan zich dan als een soort kanker gaan gedragen en zelfs metastasen op afstand geven. Het is in twintig tot dertig procent van de gevallen dodelijk. De voorkeurstherapie voor behandeling is voriconazol. Hier wordt in toenemende mate resistentie tegen gevonden. In case reports wordt daarbij een hogere mortaliteit genoemd van boven de vijftig procent, maar directe controlegroepen ontbraken in die studies. In dit proefschrift werd vastgesteld dat, in vergelijking met een zorgvuldig geselecteerde controlegroep met alleen gevoelige stammen, de mortaliteit bij invasieve aspergillose ruim twintig procent hoger lag in de groep met voriconazol resistente stammen.

In Nederland kennen we een relatief hoog resistentiepercentage dat sinds 2016 ruim boven de tien procent ligt, met uitschieters in 2017 en 2018 tot bijna vijftien procent. Sinds 2017 wordt er landelijk geadviseerd om niet meer met voriconazol monotherapie te starten bij een verdenking op invasieve aspergillose. Er wordt een tweede middel bij gegeven dat resistente stammen meedekt. Op het moment van de eerste diagnose, is van een patiënt doorgaans nog niet bekend wat voor soort stammen de aspergillose veroorzaken. Dat kan een aantal dagen duren en vaak komen we er ondanks herhaalde pogingen niet achter omdat de schimmel zich te goed heeft verstopt. Dubbeltherapie lijkt op het eerste gezicht verstandig, maar het tweede middel kan tot ongewenste bijwerkingen leiden en is bij gevoelige stammen niet zo effectief als voriconazol. Resistentie is niet gelijkelijk verdeeld over ziekenhuizen en kan zelfs tussen afdelingen verschillen. In dit proefschrift werd opnieuw bevestigd dat surveillance van triazolenresistentie nog geen gemeengoed is geworden. Niet ieder ziekenhuis doet aan surveillance. Los daarvan is ook niet elk ziekenhuis in staat om resistentiepercentages op detailniveau te bekijken: in welke patiëntgroepen komt het in welke mate voor? Het zou kunnen dat patiënten in sommige regio’s onterecht toxische dubbeltherapie krijgen. Andersom zou, als het resistentiepercentage van voriconazol lokaal hoger dan verwacht is, de waarde van voriconazol juist dubieus worden. En als er veel intermediair gevoelige stammen voorkomen, zou de keuze van het tweede middel ook weer anders kunnen worden, want sommige tweede keus middelen geven juist dan synergie. Kortom, de keuze voor het beste regime is afhankelijk van gedetailleerde lokale epidemiologische kennis. Het is daarom aan te bevelen dat ziekenhuizen tijd en energie blijven steken in resistentiesurveillance. Waar mogelijk zou, als aantallen dat toelaten, een uitsplitsing naar specifieke patiëntgroepen wenselijk zijn.

Invasieve aspergillose is een relatief zeldzame aandoening. In academische centra wordt het tien tot dertig keer per jaar gevonden, in perifere ziekenhuizen ligt de frequentie doorgaans onder de tien. Resistentiepercentages van triazolen liggen in Nederland gemiddeld genomen onder de twintig procent en in het buitenland doorgaans ruim onder de tien. Onderzoek naar de best mogelijke managementstrategie in invasieve aspergillose met resistente stammen is vanwege die zeldzaamheid een moeizaam proces. De krachten moeten worden gebundeld. Helaas is er weinig eenheid in de onderzoeksaanpak. De methoden die in dit proefschrift werden gebruikt verschilden van andere studies, die onderling ook weer niet goed te vergelijken zijn. Dat begint al bij de vraag wat je precies onder resistentie verstaat. Er zijn meerdere soorten triazolen en die vertonen niet altijd kruisresistentie. Verder is resistentie tegen een specifiek middel geen zwart wit fenomeen, het kent gradiënten. Een stam kan nog intermediair gevoelig zijn voor voriconazol bijvoorbeeld, en tegelijkertijd een hoge mate van resistentie kennen tegen een ander triazool. Als een dergelijke patiënt behandeld wordt met voriconazol, is er dan wel of geen sprake van resistentie? Daar kan op verschillende manieren naar gekeken worden. In dit proefschrift is gebleken dat we juist voor voriconazol de laatste jaren een toename zien van relatief gevoelige stammen bij het meest voorkomende resistentie genotype. De klinische betekenis hiervan is helaas nog onduidelijk. Iets kan in het lab gevoelig lijken te zijn, maar in de praktijk toch minder goed reageren op therapie. Wellicht ontstaat er onder de druk van antifungale middelen snel resistentie bij stammen waar op genetisch niveau al wel iets mee aan de hand is. Experts hebben een drempel van tien procent voorgesteld waarboven men niet meer met triazolen zou moeten behandelen. Ze hebben niet benoemd in welke groepen die resistentie precies gemeten moet worden en de specifieke criteria voor resistentie ook niet beschreven. In Nederland lag de triazolen resistentie in 2018 weliswaar boven de tien procent bij individuele patiënten, ongeacht onderliggende ziekte, maar “highlevel” resistentie tegen voriconazol bevond zich nog onder die grens. Nieuw onderzoek zal moeten uitwijzen of voriconazol gebruik veilig genoeg is bij deze genotypisch resistente, maar fenotypisch nog (relatief) voriconazol gevoelige stammen. Omdat het al met al om relatief weinig patiënten gaat, zou het wenselijk zijn dat onderzoekers hun data op een uniforme wijze proberen te verzamelen en deze in hun ruwe format, dus nog onbewerkt, openstellen voor anderen. Daarmee kunnen we dan een grote gezamenlijke database bouwen. Dat zou uiteindelijk moeten leiden tot een meer verfijnde afkap waarde voor resistentie waarmee lokaal geoptimaliseerd beleid kan worden gemaakt.