Bas Schouwenberg

Diabetes mellitus komt steeds vaker voor. In Nederland treft diabetes ruim 1 miljoen mensen. Er zijn grofweg twee vormen. De overgrote meerderheid heeft type 2 diabetes. Type 1 diabetes, waar ik het in dit proefschrift over heb, betreft 10% van het totale aantal patiënten met diabetes. Diabetes mellitus type 1 is een ziekte die veelal op jonge leeftijd optreedt en het gevolg is van het ten gronde gaan van cellen in de alvleesklier die insuline produceren. Insuline verlaagt de glucosespiegel in het bloed en is een onmisbaar hormoon voor de glucoseregulatie. Voor de ontwikkeling van insuline als geneesmiddel bijna 100 jaar geleden, leidde diabetes mellitus type 1 onherroepelijk in korte tijd tot de dood. Nu we in staat zijn insuline als geneesmiddel toe te dienen, is direct overlijden als gevolg van een insulinetekort zeldzaam. Wel zijn patiënten met type 1 diabetes levenslang afhankelijk van insulinetoediening door middel van subcutane injecties. Daarbij wordt gestreefd naar een zo normaal mogelijke glucosespiegel, omdat een chronisch verhoogde glucosespiegel (hyperglykemie) leidt tot ernstige complicaties, zoals blindheid, nierschade, voetwonden die kunnen leiden tot een amputatie, beschadiging van zenuwen en hart- en vaatziekten.

Zelfmanagement is de hoeksteen van de behandeling van type 1 diabetes. Dit betekent onder meer dagelijkse controle van de glucosespiegel en rekening houden met dieet, lichamelijke activiteit en gemoedstoestand. De afgelopen decennia zijn de verschillende beschikbare insulinepreparaten steeds verder verfijnd en is ook de technologie voor het toedienen van de insuline sterk verbeterd. Desondanks blijft de behandeling met insuline verre van ideaal en lukt het ondanks de huidige technologie niet om de werking van de alvleesklier volledig na te bootsen. Als er (relatief) te weinig insuline wordt gespoten blijft de glucose te hoog, bij te veel spuiten daalt de glucose te sterk. Een te lage glucosewaarde wordt hypoglykemie of hypo genoemd.

Patiënten met type 1 diabetes hebben gemiddeld twee maal per week een hypo. Het voortdurend aanwezige risico op een hypoglykemie maakt dat het voor een patiënt voorzichtig opereren is en er niet te rigoureus insuline kan worden toegediend. Normaal stimuleert een hypo het vrijkomen van stresshormonen (vooral adrenaline)en veroorzaakt daarmee herkenbare verschijnselen. Bij een deel van de patiënten met type 1 diabetes treden die symptomen niet of in verminderde mate op. Dit verminderde gevoel voor hypo’s wordt ‘impaired awareness of hypoglycaemia’ (IAH) genoemd. IAH is het gevolg van gewenning aan herhaalde hypo’s. Als hypo’s geheel worden vermeden komen de normale verschijnselen weer terug. Patiënten met IAH hebben een 6 keer grotere kans op het krijgen van een ernstige hypo waarbij ze zelf niet meer in staat zijn de glucosespiegel in het bloed te corrigeren en afhankelijk zijn van hulp van anderen. Daardoor kunnen ze in gevaarlijke situaties terecht komen (bijv. in het verkeer) of zelfs overlijden.

IAH komt bij 20-30% van de patiënten met type 1 diabetes voor. Lange diabetesduur en een scherpe instelling van de diabetes verhogen het risico. Daarbuiten blijft het een raadsel waarom sommige patiënten hypo’s wel blijven voelen en anderen niet. Mogelijk spelen genetische factoren een rol. Doel van dit proefschrift is dan ook om de rol van deze factoren bij het ontstaan van IAH verder te onderzoeken.

Voor het eerste onderzoek, beschreven in hoofdstuk 2, onderzochten we een groep van bijna 500 patiënten met type 1 diabetes van de diabetespolikliniek van het Radboudumc. In deze groep bleek IAH bij 1 op de 3 patiënten voor te komen. Zoals verwacht vonden we dat IAH vaker voorkwam bij patiënten met een goede diabetesinstelling (lager HbA1c). Een slechte(re) instelling bood geen bescherming; IAH kwam ook voor bij 20% van de patiënten met een heel hoog HbA1c. Toen we het onderzoek na vier jaar herhaalden zagen we dat bij gemiddeld 3 van de 4 patiënten het al dan niet aanvoelen van hypo’s stabiel bleef. Dit versterkte de gedachte dat er genetische factoren zouden kunnen bestaan die het risico op IAH beïnvloeden.

In het onderzoek naar een genetische factor heb ik me als eerste gericht op de beta2-receptor. Dit is een eiwit in de celmembraan waaraan stresshormonen zoals adrenaline en noradrenaline kunnen binden. Deze binding zet processen in gang die ook belangrijk zijn voor een goede reactie op een hypo. Verminderde gevoeligheid van deze receptor is beschreven. Daarom onderzochten we of deze verminderde gevoeligheid vaker voorkomt bij patiënten met IAH. In hoofdstuk 3 beschrijven we de uitkomsten van een pilotstudie waarbij we in een kleine groep van 85 patiënten met type 1 diabetes hebben gekeken of er een verband bestaat tussen het voorkomen van IAH en een aanpassing in het gen dat codeert voor deze beta2-receptor (een zogenaamd single nucleotide polymorphism, SNP). Deze studie toonde aan dat patiënten met deze bepaalde variant van de receptor een ruim 3 maal zo hoog risico bleken te hebben op het krijgen van IAH.

In hoofdstuk 4 beschrijven we een studie waarbij we hebben gekeken of we met een experiment konden bewijzen dat hypoglykemieën daadwerkelijk de gevoeligheid van deze beta2-receptor verminderen en dat dit afhankelijk is van een variant van dit eiwit. We hebben dit onderzocht bij gezonde vrijwilligers die door middel van genetisch onderzoek werden geselecteerd op basis van de samenstelling van een bepaalde variant van de beta2-receptor. Twee groepen werden vergeleken, een met en een zonder die variant. Op dag 1 werd een proefpersoon twee maal blootgesteld aan een gecontroleerde hypoglykemie. Op dag 2 dag werd bij dezelfde proefpersoon met twee andere technieken, door metingen aan de onderarm en de hartslag, de gevoeligheid voor zowel de beta2- als de beta1-receptor vastgesteld aan de hand van de reactie op salbutamol en isoprenaline. Tot onze verbazing bleek niet de groep met de variant een verlaagde gevoeligheid te hebben, maar had juist de andere groep een verhoogde gevoeligheid na blootstelling aan hypoglykemieën. Het zou dus zo kunnen zijn dat een bepaalde variant van de beta2-receptor beschermend werkt in plaats van een tegenovergestelde variant die nadelig is.

Omdat IAH mogelijk vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen we in een experiment gekeken of de reactie op een van de belangrijkste hormonen in reactie op een hypo, adrenaline, tussen mannen en vrouwen verschilde. Deze studie staat beschreven in hoofdstuk 5. Onze conclusie was inderdaad dat er subtiele verschillen zijn in gevoeligheid voor adrenaline waarbij stimulatie van beta-receptoren bij mannen meer op de voorgrond staat dan bij vrouwen.

In hoofdstuk 6 beschrijven we de resultaten van een uitgebreid genetisch onderzoek in dezelfde groep van bijna 500 patiënten die we ook in hoofdstuk 2 hebben besproken. Daarmee probeerden we ten eerste de rol van de beta2-adrenerge receptor bij IAH te bevestigen (hoofdstuk 3). Daarnaast wilden we andere genetische varianten onderzoeken waarvan in andere publicaties was beschreven dat zij mogelijk verband houden met het voorkomen van IAH of het optreden van ernstige hypo’s. Door het grotere aantal patiënten was het nu ook mogelijk te kijken naar combinaties van meerdere genetische varianten in de beta2-receptor. We vonden opnieuw een verband tussen SNP’s van de beta2-receptor en IAH. Wederom leek het zo te zijn dat patiënten met de variant op positie 16 van de beta2-receptor, die we eerder ook vonden in hoofdstuk 3, een verhoogd risico hadden op het krijgen van IAH. Dit verband werd sterker als er sprake was van een combinatie met een andere variant op positie 27. Wel was het verband minder groot dan we eerder hadden gevonden. Wij vonden geen verband met het voorkomen van ernstige hypo’s. Voor de genen die andere auteurs hadden gevonden werd in onze groep patiënten geen verband aangetoond, niet voor IAH en niet voor ernstige hypo’s.

Bij patiënten met type 2 diabetes is een ernstige hypo een risicofactor voor overlijden, met name aan hart- en vaatziekten. In het laatste onderzoek (hoofdstuk 7) bestudeerden we daarom het mogelijke verband tussen IAH of ernstige hypo’s en het risico op overlijden bij type 1 diabetes. Hiervoor hebben we gekeken naar de sterfte binnen onze eigen groep patiënten en deze gegevens hebben we gecombineerd met de gegevens van collega’s uit Denemarken. De geruststellende boodschap was dat, hoe vervelend een (ernstige) hypo en IAH ook is, er geen duidelijk verhoogd risico lijkt te zijn op vroegtijdig overlijden, ook niet als gevolg van hart- en vaatziekten.

We hebben in dit proefschrift laten zien dat IAH nog steeds vaak voorkomt; in onze patiëntengroep bij ongeveer 1 op de 3 patiënten met type 1 diabetes, ondanks het feit dat de behandeling van type 1 diabetes de afgelopen decennia sterk is verbeterd. Ook is het voorkomen van IAH stabiel bij het merendeel van de patiënten. Verder hebben we laten zien dat er een verband bestaat tussen een bepaalde variant van de beta2-receptor en het voorkomen van IAH. Wat precies het mechanisme is achter dit verband is nog niet volledig opgehelderd. Voor andere genetische verschillen vonden wij geen aanwijzingen maar het is zeer wel mogelijk dat bij onderzoek in veel grotere groepen en met moderne genetische technieken, nieuwe verbanden kunnen worden aangetoond. Tot slot kunnen we patiënten geruststellen dat IAH of ernstige hypo’s niet geassocieerd lijkt te zijn met een verhoogde kans op sterfte.