Zhou Fang

Motorische inhibitie is een kernfunctie van executieve controle die het mogelijk maakt om voorgenomen handelingen snel te annuleren of te onderdrukken, zodat gedrag zich kan aanpassen aan een dynamische omgeving. Neurofysiologisch onderzoek heeft aangetoond dat inhibitoire processen worden aangestuurd door het fronto basale ganglia netwerk, waarin beta band oscillaties (13-30 Hz) consistent in verband zijn gebracht met het afstemmen van dit “remmende” mechanisme. Verhoogde beta power hangt samen met het handhaven van de status quo en het onderdrukken van beweging, terwijl een daling in beta power nodig is om beweging te initiëren.

Toch zijn beta oscillaties niet louter een tonische marker van inhibitie. Het theoretische kader van communication through coherence stelt dat prikkelbaarheid en effectieve communicatie fluctueren over de oscillatoire cyclus. Dit leidt tot een mechanistische mogelijkheid die het eerste deel van het proefschrift motiveert: inhibitie kan niet alleen afhangen van de omvang van beta activiteit, maar ook van wanneer, binnen de beta cyclus, controlesignalen aankomen en zich door het netwerk voortplanten. Dit proefschrift test deze hypothese door fase opgeloste gedragsanalyses te combineren met transcraniële wisselstroomstimulatie (tACS) om causaal te onderzoeken of de fase van beta-oscillaties functioneel relevant is voor motorische inhibitie.

Wanneer beta-oscillaties pathologisch worden, faalt het inhibitoire systeem door gedrag vast te zetten in een aanhoudende remtoestand. De ziekte van Parkinson vormt een duidelijk klinisch voorbeeld van deze faalmodus: overdreven beta-synchronisatie in cortico-basale-ganglia lussen is geassocieerd met bradykinesie en rigiditeit. Behandelingen die deze pathologische beta-activiteit verminderen, zoals dopaminerge medicatie en diepe hersenstimulatie (DBS), verlichten vaak de symptomen. Tegelijkertijd kennen beide benaderingen duidelijke nadelen.

Medicatie kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken, zoals emotionele veranderingen, en verliest bij sommige patiënten na verloop van tijd effectiviteit, terwijl DBS, hoewel effectief, sterk invasief is en een chirurgische ingreep vereist.

Transcraniële wisselstroomstimulatie (tACS) vormt daarentegen een niet-invasieve neurostimulatiemethode, waarbij een zwakke oscillerende stroom via elektroden op de hoofdhuid wordt toegediend. Deze stroom kan membraanpotentialen beïnvloeden en spike-timing moduleren, waardoor tACS kan interageren met lopende corticale ritmes. Een beperking volgt echter uit de aard van tACS-entrainment: bij langdurige stimulatie kan tACS ritmes juist versterken in plaats van onderbreken. Bij de ziekte van Parkinson, waar het doel is om overmatige beta-synchronie te verminderen, kan het entrainen van het ritme dus het tegenovergestelde zijn van wat nodig is. Dit motiveert een andere strategie: neurostimulatie die zich in real time aanpast aan de hersentoestand, waarbij anti-fase-perturbaties precies worden getimed op de actuele beta-ritmes om overmatige beta-oscillaties te dempen. Deze gedachte vormt de basis voor het tweede deel van dit proefschrift, waarin gesloten-lus, fase-adaptieve tACS-systemen worden ontwikkeld en getest die lopende ritmes volgen en stimulatie dynamisch toedienen om neurale synchronisatie en motorische inhibitie te hervormen.

Hoofdstuk 2
Hoofdstuk 2 levert de eerste causale test van de vraag of inhibitoire effectiviteit afhangt van het tijdstip waarop, binnen de beta-cyclus, een stop-signaal wordt aangeboden. We dienden 20 Hz tACS toe over de pre-supplementaire motorische area (preSMA) om endogene beta-ritmes te entrainen en zo een voorspelbare temporele structuur te creëren. Vervolgens werden stop-signalen aangeboden op specifieke, gelijkmatig verdeelde fasen van deze ge-entrainde cyclus (bijvoorbeeld piek, dal, stijgende flank, dalende flank).

In lijn met de communication through coherence-hypothese lieten de resultaten zien dat inhibitoire prestaties niet statisch zijn, maar sinusvormig fluctueren. Deelnemers konden hun beweging significant sneller en succesvoller inhiberen wanneer het stop-signaal viel op de dalfase van de ge-entrainde beta-oscillatie. Daarentegen verslechterde de prestatie wanneer het signaal op de piek arriveerde. Dit levert causale evidentie dat de effectiviteit van een “stop”-commando afhangt van het tijdstip waarop het aankomt ten opzichte van de prikkelbaarheidscyclus van het brein in de beta-band. Belangrijk is dat de grootte van deze fase-afhankelijkheid het sterkst was wanneer de stimulatie goed overeenkwam met de individuele beta-frequentie van de deelnemer, wat de conclusie ondersteunt dat de fase van beta-oscillaties causaal betrokken is bij succesvolle motorische inhibitie.

Hoofdstuk 3
Na het aantonen dat er een “voorkeursfase” voor inhibitie bestaat, onderzoekt Hoofdstuk 3 de dynamische aard van dit poortmechanisme. In biologische systemen, zoals de hippocampus van knaagdieren tijdens navigatie, verschuift neurale firing vaak systematisch ten opzichte van de oscillatoire cyclus, een fenomeen dat bekendstaat als fase-precessie.

Wij onderzochten of vergelijkbare dynamiek bestaat in menselijke cognitieve controle, met name wanneer het systeem onder druk staat. Door de relatie tussen beta-fase en gedragsuitkomsten op single-trial-niveau te analyseren, vonden we een duidelijke dissociatie tussen succesvolle en mislukte inhibitie. Tijdens succesvolle stops bleef de optimale fase stabiel. Tijdens mislukte stoppogingen vertoonde de voorkeursfase een fase-precessie. Opvallend was dat bij toepassing van 20 Hz tACS de voorkeursfase bij mislukte stops continu door de cyclus verschoof, terwijl zij bij succesvolle stop-trials stabiel bleef.

De betekenis van dit resultaat is tweeledig. Ten eerste suggereert het dat het inhibitoire netwerk niet opereert met één statische optimale fase, maar in een toestandafhankelijke manier fase-precessie kan vertonen. Tijdens foutgevoelige toestanden lijkt het neurale netwerk te proberen zich aan te passen door zijn temporele prikkelbaarheidsvenster te verschuiven. Ten tweede ondersteunt dit de gedachte dat ritmische stimulatie kan bijdragen aan het aansturen van deze dynamische verschuivingen en zo temporele codering kan herstructureren. In een bredere interpretatie zou herhaaldelijk het systeem biasen naar specifieke fase-toestanden kunnen bijdragen aan gestructureerde ervaringsopbouw, waarbij temporeel gunstige netwerkconfiguraties worden versterkt door herhaalde koppeling aan inhibitoire eisen.

Hoofdstuk 4
Met de overgang naar de tweede motivatie van dit proefschrift, de ontwikkeling van therapeutische interventies voor pathologische synchronie, implementeert Hoofdstuk 4 de gesloten lus strategie. Om te testen of we het “remmende” mechanisme niet invasief kunnen moduleren, ontwikkelden we een real time systeem dat de lopende corticale beta fase met elektro encefalografie (EEG) volgt en tACS met precieze timing triggert. We vergeleken in fase stimulatie (gericht op het versterken van het ritme) met anti fase stimulatie (gericht op het onderdrukken van het ritme via destructieve interferentie).

Onze resultaten lieten zien dat anti-fase-stimulatie beta-synchronisatie succesvol onderdrukte en, cruciaal, de gedragsmatige inhibitie verslechterde door het stopproces te vertragen. In-fase-stimulatie stabiliseerde daarentegen motorische output. Dit hoofdstuk levert sterke evidentie dat menselijke inhibitoire executieve controle bidirectioneel kan worden gemoduleerd door de endogene beta-fase te targeten. Daarmee biedt deze strategie een mechanistisch blueprint voor niet-invasieve behandeling van aandoeningen die worden gekenmerkt door excessieve beta-activiteit, zoals de ziekte van Parkinson.

Hoofdstuk 5
Hoofdstuk 5 onderzoekt een cruciale randvoorwaarde voor fase afhankelijke gesloten lus tACS, namelijk de duur van stimulatie. Zoals hierboven beschreven, bestaat bij langdurige open loop stimulatie het risico dat juist het ritme wordt geentrained dat men wil verstoren. In dit hoofdstuk varieerden we systematisch de duur van stimulatietreinen, terwijl we cortico musculaire coherentie (CMC) boven de primaire motorische cortex maten.

We vonden dat korte pulsen (1-2 seconden) van anti-fase-stimulatie significant effectiever waren in het onderdrukken van neurale synchronie dan langere duurcondities. Wanneer anti-fase-stimulatie 5 seconden werd toegepast, nam het onderdrukkende effect af, wat suggereert dat entrainment uiteindelijk de fase-cancellatie kan overnemen. Deze bevinding maakt duidelijk dat duur een vitale parameter is voor klinisch device-ontwerp wanneer het doel is om een pathologisch netwerk effectief te desynchroniseren.

Hoofdstuk 6
De stap van theoretische mogelijkheid naar experimentele realiteit vereist het overwinnen van substantiële technische barrières. Hoofdstuk 6 fungeert daarom als methodologische richtlijn en beschrijft de engineeringsprincipes die nodig zijn voor een fase afhankelijke gesloten lus tACS systeem. Het hoofdstuk inventariseert de bronnen van vertraging en variabiliteit in de volledige pijplijn, waaronder signaalacquisitie, causale filtering, berekening, en stimulator onset. Daarnaast bespreken we concrete benaderingen voor real time fase schatting en voorspelling. Daarmee waarborgt Hoofdstuk 6 dat de experimentele resultaten van dit proefschrift robuust en reproduceerbaar zijn, en legt het de basis voor een volgende generatie adaptieve neuromodulatie-devices.

Discussie en conclusie
Over het hele proefschrift convergeren de bevindingen naar een samenhangend model van hoe beta-fase bijdraagt aan inhibitoire executieve controle. Ten eerste varieert inhibitoire effectiviteit over de beta-cyclus, in lijn met communication through coherence, waarin controlesignalen met grotere kans effectief door fronto-basale-ganglia-circuits propageren op specifieke fasen. Ten tweede kan ritmische stimulatie onder foutgevoelige omstandigheden bijdragen aan het systematisch voortschrijden van de optimale fase over beta-cycli, wat wijst op een mechanisme waarmee herhaalde fase-biasing sequentieel leren en ervaring-afhankelijke afstemming kan ondersteunen. Ten derde kan gesloten-lus-tACS, door de lopende fase te volgen, precies worden getimed om beta-synchronie te versterken of te verstoren, wat bidirectionele modulatie van zowel neurale dynamiek als inhibitieprestaties mogelijk maakt. Ten vierde is de mate van verstoring door anti-fase-tACS begrensd door praktische factoren, waaronder stimulatieduur. Ten slotte vereist fase-afhankelijke gesloten-lus-tACS rigoureuze engineering en expliciete validatie dat de beoogde fase daadwerkelijk met hoge precisie wordt afgeleverd.

Samengevat levert dit proefschrift mechanistische en technische evidentie dat fase-specifieke gesloten-lus-tACS zowel kan dienen als instrument voor causale inferentie in experimenteel hersenonderzoek als een route richting niet-invasieve precisie-neurostimulatie. Daarmee wordt de translationele belofte van tACS versterkt door een pad te schetsen naar klinisch geloofwaardige neuromodulatie die gepersonaliseerd, niet-invasief en adaptief is aan de neurale toestand van de patiënt, met bijzondere relevantie voor aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson.