Wu Wei

De knie heeft gewrichtsvlakken die bedekt worden door kraakbeen. Kraakbeen is een bindweefsel met een elastische karakter, het zorgt ervoor dat de gewrichtsvlakken soepel over elkaar heen kunnen glijden en het geeft schokdemping. Kraakbeen kan beschadigd raken en indien de kraakbeenschade niet hersteld wordt, kan dit uiteindelijk leiden tot artrose. De symptomen van artrose zijn onder andere pijn en verminderde bewegelijkheid. Bij artrose is niet alleen het kraakbeen aangetast maar de gehele knie, inclusief het bot, ligamenten en het synovium. Artrose is niet te genezen; alleen de symptomen zijn te behandelen. In het eindstadium van artrose kan het gehele kniegewricht vervangen worden door een prothese.

Kraakbeen herstelt uit zichzelf nauwelijks. Dit komt doordat het geen zenuwen en geen bloedvaten bevat. Daarnaast bestaat het kraakbeen vooral uit tussencelstof en maar voor een klein gedeelte uit kraakbeencellen. Indien er sprake is van een kraakbeendefect, is er momenteel een aantal methodes om het defect te herstellen. De meest gangbare is de microfracture procedure. Tijdens deze procedure worden er gaten gemaakt in het bot onder het kraakbeen. Hiermee worden de mesenchymale stamcellen in het beenmerg gestimuleerd om het kraakbeendefect op te vullen met littekenweefsel.

De resultaten van deze operaties kunnen door ontsteking negatief beïnvloed worden. In een ontstoken knie zijn er veel ontstekingsfactoren die ervoor zorgen dat stamcellen niet goed veranderen naar kraakbeencellen en daarom niet goed nieuw kraakbeen kunnen produceren. De resultaten van de kraakbeenoperaties kunnen ook negatief beïnvloed worden door obesitas. Bij obesitas zijn de vetcellen vergroot. Daarnaast is er meer infiltratie van ontstekingscellen, waaronder macrofagen. Macrofagen zijn witte bloedcellen die een belangrijk rol spelen in ons afweersysteem. Er zijn in het lichaam pro-inflammatoire macrofagen en weefselherstellende/anti-inflammatoire macrofagen. Het vetweefsel is bij obesitas ontstoken door onder andere een verhoogde infiltratie van pro-inflammatoire macrofagen en scheidt dan ook meer ontstekingsfactoren uit. Het meeste vet in het lichaam bevindt zich onder de huid. De ontstekingsfactoren bereiken de knie systemisch via de bloedbaan. Echter in de knie zelf bevindt zich ook vetweefsel. Het grootste vetweefsel in de knie is het infrapatellair vet weefsel, ofwel Hoffa’s vetweefsel. Het Hoffa’s vetweefsel ligt direct tegen het synovium aan. Het heeft als functie schokdemping en het helpen verspreiden van synoviale vloeistof. Het Hoffa’s vetweefsel kan ontstoken raken en daarbij stoffen uitscheiden die het kraakbeen beïnvloeden.

In Hoofdstuk 2 beschreven wij of het Hoffa’s vetweefsel ook daadwerkelijk veranderd is door obesitas. Wij hebben daarbij stukjes Hoffa’s vetweefsel gebruikt van patiënten die een totale knieprothese kregen en stukjes onderhuids vetweefsel van patiënten die een totale heupprothese kregen. Wij analyseerden de grootte van de vetcellen met histologie. Obesitas leidt tot vergroting van de onderhuidse vetcellen en dit is een aanwijzing voor vetweefsel ontsteking. Wij konden geen verschil in grootte vinden tussen vetcellen van het Hoffa’s vetweefsel van patiënten met een body mass index (BMI) van <25kg/m² en >30 kg/m². Wij concluderen hieruit dat de vetcellen in het Hoffa’s vetweefsel waarschijnlijk niet door obesitas beïnvloed worden. Dit suggereert verder dat het Hoffa’s vetweefsel niet hetzelfde is als onderhuids vetweefsel.

Obesitas is een risicofactor voor artrose. Een van de kenmerken van artrose is stijfheid van het gewricht. Dit wordt deels veroorzaakt door fibrosering, ofwel verlittekening van het synovium. Dit proces ontstaat doordat fibroblasten in het synovium meer fibrotisch weefsel gaat produceren. De fibroblasten produceren meer fibrotisch weefsel door aanwezigheid van ontstekingsfactoren of een overdaad aan groeifactoren. Het Hoffa’s vetweefsel ligt in de knie direct tegen het synovium aan. Het synovium wordt dus mogelijk continue beïnvloed door het Hoffa’s vetweefsel. In Hoofdstuk 3 hebben wij beschreven dat factoren die het Hoffa’s vetweefsel uitscheidt synoviale fibrose kan veroorzaken. Dit hebben wij onderzocht door eerst de factoren die het Hoffa’s vetweefsel uitscheidt op te vangen in kweekmedium. Daarna hebben wij fibroblasten uit het synovium geïsoleerd en deze gekweekt met het kweekmedium. Wij zagen hierbij dat de fibroblasten meer fibrotische eigenschappen ontwikkelden. We merkten ook op dat er geen verschil was in effect tussen kweekmedium gemaakt van Hoffa’s vetweefsel van obese en van niet-obese donoren. Verder ontdekten we dat prostaglandine F2α (PGF2α) uitgescheden door het Hoffa’s vetweefsel mede verantwoordelijk is voor deze reactie. Dit betekent dus dat een prostaglandine remmer, zoals celecoxib, mogelijk gebruikt zou kunnen worden om ontstaan van synoviale fibrose te remmen.

We weten nu dat het Hoffa’s vetweefsel stoffen uitscheidt dat het kraakbeen en synovium beïnvloeden. In de kliniek zijn de resultaten van kraakbeenhersteloperaties niet optimaal, want er ontstaat een soort litteken kraakbeen. In Hoofdstuk 4 hebben wij experimenten uitgevoerd om te kijken of het Hoffa’s vetweefsel ook stoffen uitscheidt die de kraakbeenvormende capaciteit van stamcellen remmen. Wij gebruikten hetzelfde soort kweekmedium welke we eerder gebruikt hebben voor de synoviale fibrose experimenten in Hoofdstuk 3. Wij zagen dat dit kweekmedium kraakbeenvormende capaciteit van stamcellen remde. Verder vonden wij geen verschil in het remmende effect van Hoffa’s vetweefsel tussen obese en niet-obese donoren, noch tussen artrotische en post-traumatische donoren. Dit effect was wel Hoffa’s vetweefsel specifiek, want subcutane vetweefsel had geen effect op de stamcellen. Tenslotte toonden we aan dat pro-inflammatoire macrofagen in het Hoffa’s vetweefsel bijdragen aan het kraakbeenvorming remmende effect van het Hoffa’s vetweefsel. Dit betekent dus dat als we de negatieve effecten van het Hoffa’s vetweefsel willen verminderen, dat we een medicijn moeten gebruiken dat de pro-inflammatoire macrofagen in het Hoffa’s vetweefsel beïnvloedt.

In Hoofdstuk 5 probeerden we vervolgens met medicijnen ontsteking in het Hoffa’s vetweefsel te remmen. We gebruikten celecoxib en triamcinolone acetonide, twee vaak gebruikte ontstekingsremmers, en pravastatine en fenofibraat, twee vaak gebruikte cholesterol- en triglyceridegehalte verlagers met ontstekingsremmende effecten. We kweekten stukjes Hoffa’s vetweefsel met de verschillende medicijnen. We vonden dat alleen triamcinolone acetonide ontsteking in het Hoffa’s vetweefsel kon verlagen. Daarnaast remde het ook specifiek de pro-inflammatoire macrofagen. Hierdoor werd het Hoffa’s vetweefsel minder negatief voor kraakbeenvormende capaciteit van de stamcellen. Verder zagen wij ook het effect van Hoffa’s vetweefsel op synoviale fibroblasten veranderde. Er traden namelijk kraakbeenafbraakprocessen op synoviale fibroblasten. Het lijkt er dus op dat triamcinolone acetonide gebruikt kan worden om specifiek het Hoffa’s vetweefsel te moduleren naar een meer voor kraakbeenherstel geschikte staat.

Het meeste vetweefsel in het lichaam bevindt zich onder de huid. Bij de mens is dit onderhuidse vetweefsel bij obesitas ontstoken en de ontstekingsfactoren worden systemisch uitgescheiden en bereiken dan via de bloedbaan de knie. Hierdoor kan kraakbeenschade en uiteindelijk artrose ontstaan. Daarnaast is dit ontstoken milieu mogelijk minder geschikt voor kraakbeenhersteloperaties. Naast ontsteking speelt ook metabole ontregeling een rol bij obesitas en het ontstaan van artrose. Om de complexe verschillende veranderingen in obesitas te onderzoeken, is het noodzakelijk dierproeven uit te voeren. In Hoofdstuk 6 gebruikten wij de STR/Ort muizenstam, die spontaan obesitas en metabole- en inflammatoire veranderingen ontwikkelt. Deze muizen kregen gedurende een half jaar dagelijks simvastatine of fenofibraat of een combinatie hiervan. Dit zijn twee vaak gebruikte cholesterol- en triglyceridegehalte verlagers met ontstekingsremmende effecten. Na een half jaar konden we geen effect op kraakbeenschade vinden. Fenofibraat voorkwam wel obesitas, verlaagde systemische ontsteking en botsclerose, maar kon kraakbeenschade niet voorkomen. Tenslotte waren metabole inflammatoire veranderingen in de muizen niet geassocieerd met het ontstaan van kraakbeenschade. Wij concludeerden uit deze muizenstudie dat obesitas en obesitas gerelateerde metabole en inflammatoire veranderingen niet direct de oorzaak zijn van kraakbeenschade in deze muizen. Voor de patiënt suggereert dit dat obesitas niet altijd leidt tot kraakbeenschade.

Als een obese patiënt eenmaal wel kraakbeenschade heeft, is het noodzakelijk een kraakbeenhersteloperatie uit te voeren om de progressie tot artrose te voorkomen. Op dit moment worden obese patiënten in principe niet geopereerd omdat de klinische resultaten minder zijn bij deze patiënten. Echter is het nog niet duidelijk of daadwerkelijk de kwaliteit van herstelde kraakbeen beïnvloed wordt door obesitas en hoe dit gebeurt. Wij hebben geprobeerd deze vraag te beantwoorden in Hoofdstuk 7. In dit hoofdstuk gebruikten wij DBA/1 muizen, waarvan bekend is dat ze kraakbeenschade kunnen herstellen. Wij hebben deze muizen een hoog vet dieet gevoerd waar 60% van de energie uit vet komt. Daarnaast maakten we een kraakbeendefect in hun knie. Deze muizen werden dikker, maar tegen de verwachting in, herstelde de groep die een hoog vet dieet kregen beter dan de muizen die een controle dieet kregen. Daarnaast ontwikkelde de groep die een hoog vet dieet kregen ook geen artrose en hadden de muizen geen metabole of inflammatoire veranderingen op de lange termijn. Wij concludeerden naar aanleiding van deze resultaten dat resistentie tegen hoog vet dieet geïnduceerde metabole en inflammatoire veranderingen mogelijk gelinkt is aan beter kraakbeenherstel. Wij weten niet precies welke mechanismes hierin een rol spelen, daarvoor is meer onderzoek nodig.

Concluderend heb ik met het onderzoek beschreven in dit proefschrift aangetoond dat het Hoffa’s vetweefsel niet hetzelfde is als onderhuidse vetweefsel. Het Hoffa’s vetweefsel van patiënten met artrose of knieschade scheidt factoren uit die het kniegewricht en kraakbeenherstel kunnen beïnvloeden. In de toekomst is het mogelijk met medicijnen het Hoffa’s vetweefsel te moduleren om zo de gewrichtsomgeving te optimaliseren voor kraakbeenherstel. Verder hebben wij aanwijzingen gevonden dat obesitas niet altijd leidt tot artrose en niet per definitie negatief is voor kraakbeenherstel. Om beter te begrijpen waarom dit verschillend is tussen obese patiënten zijn er meer onderzoeken nodig. Wellicht kunnen wij in de toekomst hierdoor ook nieuwe therapieën vinden om artrose te verminderen en kraakbeenherstel te verbeteren.