Wieneke Buikhuisen

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM), in de volksmond ook wel asbestkanker genoemd, is een ernstige ziekte en weinig gevoelig voor verschillende behandelingsmodaliteiten. De prognose is in het algemeen somber.

Meer dan 15 jaar geleden toonde een groot fase 3 onderzoek aan dat de combinatie van cisplatin met pemetrexed als eerstelijnsbehandeling de mediane overleving significant verbeterde. Sindsdien zijn er veel studies uitgevoerd met een scala aan nieuwe medicijnen. Ondanks al deze inspanningen werden tot voor kort geen nieuwe behandelingen voor MPM geregistreerd. Heel recent is namelijk wel gebleken dat immuuntherapie, in de vorm van ipilimumab nivolumab, beter is dan chemotherapie en dit zal binnenkort de nieuwe standaard behandeling worden.

Er zijn aanwijzingen dat neo-angiogenese, dat wil zeggen de vorming van nieuwe vaten door de tumor zelf gestimuleerd, een belangrijke factor is bij de ontwikkeling en progressie van het mesothelioom. In preklinische modellen verhoogde de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) de groei van het mesothelioom en antilichamen tegen VEGF en de receptor hiervan, remde de groei van het mesothelioom. Bovendien bleek MPM een hogere microvaatdichtheid (MVD) te hebben dan andere veel voorkomende tumoren. Bij biopsieën van de tumor bij mesothelioom patiënten was een hoge MVD onafhankelijk gerelateerd aan een slechte overleving, zelfs als deze was gecorrigeerd voor andere bekende prognostische factoren zoals histologisch subtype en leeftijd. Anti-angiogene geneesmiddelen leken een veelbelovende stap naar verbetering van de behandeling van MPM en de ontwikkeling van vele mesothelioom trials met anti-angiogene geneesmiddelen, die soms als monotherapie werden ingezet of soms in combinatie met chemotherapie volgende hierop. Anti-angiogene geneesmiddelen zijn de basis van dit proefschrift.

Het doel van dit proefschrift was om de progressievrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS) bij mesothelioompatiënten met anti-angiogene geneesmiddelen te verbeteren en het begrip van het werkingsmechanisme van VEGF-remmers bij mensen te vergroten. Hiervoor zijn twee onderzoeken opgezet, één met het medicijn thalidomide en één met het medicijn axitinib. Bovendien werd de betrouwbaarheid van een nieuw voorgesteld RECIST-model (Respons Evaluatie Criteria In Solide Tumoren), dat wordt gebruikt bij het beoordelen van respons op de CT scan van behandelde patienten, getest in een onafhankelijk mesothelioomcohort.

Om de algemene kennis van de behandeling van mesothelioom te vergroten, hebben we een systematisch review van de literatuur voor tweedelijnsbehandelingen uitgevoerd en een up-to-date review geschreven van alle studies die de afgelopen jaren zijn gepubliceerd, die angiogenese remmers in het mesothelioom onderzochten. In dit proefschrift delen we de resultaten van de grote fase 3 studie, waarbij gerandomiseerd werd tussen thalidomide en palliatieve zorg, na eerstelijnsbehandeling met cisplatin en pemetrexed. Er deden 222 mesothelioompatiënten aan mee. Thalidomide wordt gegeven in tabletvorm. Helaas was er geen voordeel in de tijd tot progressie door toevoeging van thalidomide na chemotherapie. De mediane tijd tot progressie in de thalidomidegroep was 3,6 maanden vergeleken met 3,5 maanden in de controle-arm (HR 0,95; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,73–1,20; p=0,72). De mediane totale overleving was ook niet verschillend met 10,6 maanden in de thalidomidegroep en 12,9 maanden in de controle-arm (HR 1,2; 95% BI 0,9–1,6; p=0,21).

De studie omvatte ook een biomarker onderzoek. Serummonsters werden vrijwillig, prospectief verzameld bij 73 patiënten en getest op VEGF-, bFGF-, IL6-, Cyfra 21.1- en SMRP-expressie. IL6 en Cyfra 21.1 bleken prognostisch voor overleving, onafhankelijk van de behandelarm. Patiënten met zowel verlaagde interleukine 6- als Cyfra 21.1-baselinewaarden hadden een betere prognose, met een mediane totale overleving van 17,1 maanden (95% BI 13,4–24,5) vergeleken met 7,6 maanden (6,7–12,2) voor patiënten met verhoogde baselinewaarden. Hoewel SMRP eerder een veelbelovende tumormarker leek te zijn bij mesothelioom, werd er in dit cohort geen verband gevonden met overleving. Een mogelijke verklaring voor het ontbreken van een prognostische waarde in onze studie kan worden gevonden in het moment van meten en de inclusiecriteria van de studie. Bloedmonsters werden genomen na voltooiing van de eerstelijnsbehandeling en alleen bij patiënten die niet progressief waren. Er werd eerder gesuggereerd dat SMRP beter voorspelt bij een heel uitgebreide tumor en aangezien patiënten in onze studie net een behandeling met chemotherapie achter de rug hadden, kan het zijn dat de waarde van SMRP als prognostische marker onderschat is.

We presenteren ook een kleinere gerandomiseerde fase 2-studie die het effect van de VEGF-tyrosine kinase remmer axitinib onderzocht als die wordt toegevoegd aan de behandeling met cisplatin en pemetrexed. Axitinib is een krachtige remmer van voornamelijk de tyrosine kinase receptoren van VEGF. Het wordt ook gegeven in tabletvorm. Responsevaluatie werd niet alleen verricht met behulp van een CT-scan, maar na drie kuren werd een tweede thoracoscopie verricht om veranderingen in de tumor van elke individuele patiënt te bestuderen. Uiteraard werd hier gekeken naar de vascularisatie van de tumor.

Aangezien axitinib niet eerder was gegeven bij mesothelioom patiënten met dit behandelingsschema, omvatte de onderzoeksopzet een aanloopperiode om de verdraagzaamheid van de nieuwe combinatie te testen. Hierbij werden in eerste instantie 6 patiënten behandeld die allemaal axitinib kregen. Daarna werd er gerandomiseerd. Uiteindelijk kregen twintig patiënten chemotherapie en axitinib en 11 patiënten alleen chemotherapie.

We hebben in deze studie aangetoond dat het uitvoeren van een tweede thoracoscopie na behandeling met 3 kuren succesvol was. Na onze studie is dit model ook met succes gebruikt bij andere mesothelioomstudies in onze groep. Het klinische resultaat van de studie was negatief. Hoewel het partiële respons percentage hoger was in de axitinib-groep, 36% versus 18%, vertaalde dit zich niet naar een langere progressievrije overleving. De mediane OS was 18,9 maanden (95% BI 11,2–NA) in de axitinib-groep en 18,5 maanden (95% BI 13,7–NA) in de ‘alleen chemotherapie’-groep (p=0,78). Deze resultaten zijn vrij goed voor beide groepen, maar kunnen worden verklaard door een selectiebias. Patiënten in deze studie moesten een goede performance status hebben en werden geacht een tweede thoracoscopie te kunnen ondergaan.

In het translationele deel van de studie toonden we aan dat behandeling met axitinib de vaatnieuwvorming van tumoren efficiënt voorkwam en de vaatrijping verbeterde in vergelijking met tumorbiopten van patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld. Er was een significante toename van de MVD in de tumorbiopten na behandeling met pemetrexed en cisplatin in vergelijking met biopsieën vóór behandeling (p<0,0001). Bovendien nam in deze groep het aantal onrijpe bloedvaten toe na chemotherapie (p=0,0003). Daarentegen bleven in de axitinib-groep de MVD en het aantal rijpe bloedvaten na behandeling hetzelfde. Analyse van mRNA-expressie toonde aan dat de meeste angiogene liganden en hun receptoren (FGF2, PDGFβ en in mindere mate PGF en hun overeenkomstige receptoren) na behandeling met axitinib waren toegenomen. Dit kan een rebound-effect zijn dat werd veroorzaakt door het stoppen van de behandeling met axitinib 5 dagen voor de tweede thoracoscopie vanwege veiligheidsredenen. Het is ook mogelijk dat verhoogde mRNA-expressie van angiogene groeifactoren en hun receptoren een compenserende reactie was op de remming van het VEGF-signaal door axitinib. Het belang van niet alleen het controleren van de meest belangrijke geachte VEGF/VEGFR2-signalering, maar ook het controleren van andere signaleringsroutes werd onderstreept door de bevinding dat verhoogde mRNA-expressie van vasculaire (PDGFRβ en FLT1/VEGFR1) en lymfatische (FLT4/VEGFR3) groeifactor receptoren sterk gecorreleerd was met slechtere prognose; respons van de tumor werd alleen waargenomen bij patiënten met de laagste expressieniveaus. Het toevoegen van translationeel onderzoek aan klinische onderzoek stelde ons in staat biomarkers te onderzoeken die het werkingsmechanisme van een nieuw medicijn ondersteunen (of afwijzen). Het feit dat we konden aantonen dat alleen het verminderen van MVD en het verhogen van de rijpheid van bloedvaten niet voldoende was om betere klinische resultaten bij patiënten te verkrijgen, ondersteunt deze stelling. Als laatste hebben we ons gericht op de mogelijke implementatie van een geoptimaliseerd RECIST-model. De werkzaamheid van een behandeling bij patiënten wordt vaak gebaseerd op de afname van de tumor (respons) die wordt gezien op de CT scan. De indeling of classificatiecriteria voor de respons zijn optimaal als de radiologische beoordeling correleert met de overleving van de individuele patiënt. De beoordeling van de radiologische respons bij patiënten met MPM is echter moeilijk. De verdikking van het borstvlies is vaak subtiel en daardoor niet altijd reproduceerbaar en het oppervlak van de tumor is vaak groot, omdat het de hele borstholte omvat. Bovendien zijn de afmetingen van de tumor meestal niet bolvormig, waardoor de afkapwaarden voor partiële respons (PR) en progressieve ziekte (PD), oorspronkelijk ontworpen voor bolvormige tumoren, minder betrouwbaar zijn. In het verleden was het scoresysteem voor patiënten met MPM al verbeterd en gewijzigd naar ‘gemodificeerde RECIST’ (modified RECIST), maar er is nog steeds ruimte voor verbetering. Onze analyse was gebaseerd op de C-statistiek. Dit is een methode die kijkt naar de discriminerende waarde van een test, namelijk het vermogen van de test om onderscheid te kunnen maken tussen mensen met een hoog en een laag risico, vergeleken met puur toeval. In het kort, wanneer de C-statistiek hoger is dan 0,7, worden de modellen over het algemeen als acceptabel beschouwd en met een C-statistiek >0,8 zeer acceptabel. In eerder werk van anderen (Labby) werd de afkapwaarde die de hoogste waarde van C opleverde bepaald in een mesothelioomcohort. In dit cohort bleek -64% voor PR en +50% voor PD als beste respons of bij de eerste follow-upscan het meest effectief. Hiermee werd een C-statistiek van 0,855 behaald. Om deze afkapwaarden te evalueren, hebben we een retrospectieve studie uitgevoerd in een onafhankelijk mesothelioom cohort, een subgroep van patiënten uit de NVALT 5-studie. We konden deze resultaten in ons patiënten cohort niet bevestigen. Terwijl de standaard gemodificeerde RECIST-criteria (PR -30% en PD +20%) in dit NVALT 5 cohort een C-statistiek van 0,776 met een standaardfout van 0,057 opleverden, leverden de geoptimaliseerde RECIST-criteria (PR -64% en PD +50%) een C-statistiek van 0,737, lager dus dan de aanvankelijk gerapporteerde C-statistiek van 0,855.

De verschillen in uitkomst van de twee mesothelioom cohorten kunnen te wijten zijn aan de verschillende focus van deze onderzoeken. In de Labby-studie werden patiënten geëvalueerd die met chemotherapie werden behandeld, waarbij de groep met partiële respons beter vertegenwoordigd was. De NVALT-studie was een gerandomiseerde onderhoudsstudie na eerstelijnschemotherapie en van patiënten werd niet verwacht dat ze een respons hadden op de studiemedicatie/ palliatieve zorg, er waren dan ook maar een paar responders. Ons cohort had vanwege de selectiecriteria ook een hoger aantal patiënten die lang overleefden. We zullen moeten uitkijken naar een groter, uitgebalanceerd cohort om betere RECIST-criteria te creëren, zodat patiënten tijdig een andere therapie kunnen overwegen.