Thom Stams

Rol van elektrische activatie in het hart
Het hart wordt normaliter elektrisch gestart vanuit de sinusknoop. De sinusknoop bepaalt daarmee het hartritme (bij mensen circa 60-100 per minuut). De sinusknoop bevindt zich in de rechter boezem. Geleiding van het elektrische ‘signaal’ over de boezems (excitatie) is nodig voor de boezems om te kunnen samentrekken (contractie). Dit proces wordt excitatie-contractie-koppeling genoemd. De boezems en de kamers zijn elektrisch geïsoleerd, met uitzondering van een klein gebiedje genaamd de AV-knoop. De AV-knoop geleidt erg traag, waardoor de kamers pas elektrisch geactiveerd worden nadat de boezems zijn samengeknepen. Omdat de boezems het bloed naar de hartkamers pompen resulteert dit in een toename van de vulling van de kamers voor de contractie (preload). De kamers zijn belangrijker dan de boezems, omdat de kamers het bloed door het lichaam (linker kamer) en de longen (rechter kamer) heen pompen. Zowel asystolie (afwezigheid van elektrische activaties) als snelle aritmieën kunnen acuut de pompfunctie verstoren en daardoor leiden tot bewustzijnsverlies (seconden) en plotse hartdood (minuten). Het elektrische signaal, afkomstig vanaf de AV-knoop, bereikt de rechter kamer via de rechter bundeltak en de linker kamer via de linker bundeltak. Als de geleiding door de linker bundeltak geblokkeerd is (ziekte) of wanneer een pacemaker wordt geïmplanteerd met een draad in de rechter kamer (de standaard positie voor pacing van de kamer), wordt de linker kamer veel minder synchroon geactiveerd. Dit resulteert in afname van de linker kamer functie en kan heel soms ook leiden tot hartfalen. Hartfalen is een ernstige ziekte: ongeveer de helft van de patiënten overlijdt binnen vijf jaar. Ritmestoornissen zijn een belangrijke doodsoorzaak in patiënten met hartfalen.

Torsade de Pointes
Torsade de Pointes (TdP) is een voorbeeld van een snelle ritmestoornis van de kamers die de pompfunctie acuut verstoort. TdP eindigt vaak spontaan binnen seconden, maar komt vaak meermaals terug en kan ook leiden tot kamerfibrilleren. In dat laatste geval is direct defibrillatie nodig om plotse hartdood te voorkomen.
Het elektrocardiogram (ECG / ’hartfilmpje’) is belangrijk om TdP te diagnosticeren. Op een ECG is de elektrische activatie van zowel de boezems als de kamers zichtbaar, als P-golf respectievelijk QRS-complex (Figuur 1). Tevens is de repolarisatie van de kamers zichtbaar als de T-golf. De totale duur van de elektrische activiteit van de kamers (vanaf het begin van het QRS complex tot het einde van de T-golf) is het QT interval. Een verlengd QT interval duidt er op dat het risico op TdP verhoogd is. Het QT interval kan verlengd zijn door een aangeboren lang-QT-syndroom, maar ook door bijvoorbeeld ziektes, zoals hartfalen. Ook bestaan er medicijnen die ionkanalen blokkeren die bijdragen aan de repolarisatie van de kamers en daardoor het QT interval kunnen verlengen en in een klein gedeelte van de patiënten TdP kunnen veroorzaken. De blokkade van de ionkanalen kan een bewust onderdeel zijn van de werking, bij medicijnen die gebruikt worden om ritmestoornissen te behandelen (bijvoorbeeld dofetilide en sotalol), maar kan ook een bijwerking zijn.

Het QT interval wordt daarom niet alleen gebruikt om het risico van TdP te bepalen in patiënten, maar ook om de veiligheid van nieuwe medicijnen te onderzoeken: als deze het QT interval verlengen zijn ze mogelijk onveilig. Een nadeel is dat het QT interval geen hele goede voorspeller is van TdP. Sommige medicijnen verlengen namelijk het QT interval, maar zijn toch veilig, zoals het antibioticum moxifloxacine.
Eén van de methoden om te onderzoeken of een nieuw medicijn veilig is, ondanks QT verlenging, is toediening van het medicijn in dieren die heel gevoelig zijn voor de TdP ritmestoornissen. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de hond met compleet AV-blok. Onder algehele narcose wordt in deze honden kunstmatig een elektrische blokkade in de AV-knoop gemaakt (AV-blok). Dit resulteert niet in asystolie, doordat de kamers spontaan de functie van de sinusknoop overnemen. Echter, dit ritme is heel traag (bradycardie), waardoor het hart acuut minder bloed per minuut rondpompt (verminderde cardiac output). Hierop gaat het hart zich aanpassen: het gaat krachtiger samentrekken (verhoogde contractiliteit) en wordt groter en dikker (hypertrofie). Dit resulteert in vrijwel volledig herstel van de cardiac output. Echter, dit proces (‘ventriculaire remodellering’) gaat gepaard met verlenging van het QT interval en resulteert in een sterk verhoogde gevoeligheid voor TdP. Diverse medicijnen zijn onderzocht in dit diermodel. Medicijnen die geen TdP veroorzaken ondanks QT verlenging veroorzaakten ook geen TdP in de honden, terwijl medicijnen met een bekend risico van TdP in patiënten in een groot deel van de honden (tot 75%) TdP veroorzaken. Dofetilide wordt in het model gebruikt als positieve controle, omdat het resulteert in het hoogste percentage TdP: in circa 75% van de honden met chronisch AV-blok kan onder algehele narcose TdP worden opgewekt. Dofetilide wordt in de VS gebruikt voor de behandeling van boezemfibrilleren. Vanwege het risico van TdP is strikte controle van de patiënten nodig bij het starten van de behandeling. Ook in Nederland gebruikte medicijnen, zoals sotalol kunnen soms TdP veroorzaken. Dit is een van de redenen dat er nieuwe medicijnen worden ontwikkeld voor de behandeling van boezemfibrilleren. Een van deze nieuwe medicijnen is K2ON. Dit medicijn grijpt aan op de calciumvoorraad in de cel (het sarcoplasmatisch reticulum): het kan lekkage van calcium tijdens de rustfase tussen contracties voorkomen. Dergelijke calciumlekkage zou mogelijk een rol kunnen spelen bij het ontstaan van TdP. Anderzijds kan K2ON ook andere ionkanalen blokkeren, waaronder het kaliumkanaal dat door dofetilide wordt geblokkeerd. Dit zou juist proaritmisch kunnen zijn.

In Hoofdstuk 2 werd het effect van K2ON onderzocht in honden met chronisch, compleet AV-blok. K2ON bleek TdP niet te kunnen voorkomen en de hogere dosering veroorzaakte zelfs TdP in één van de zeven honden. Omdat het QT interval geen heel goede maat is voor TdP risico, wordt in dit model ook de slag-op-slag variatie van de repolarisatie (‘instabiliteit van de repolarisatie’) gemeten, middels een katheter die tijdens het experiment tijdelijk in de linker kamer wordt geplaatst (ingebracht via een bloedvat). De slag-op-slag variatie bleek verhoogd te worden door de hogere dosering van K2ON, wat additioneel bewijs opleverde dat het medicijn onveilig is.
Medicijnen die calciumkanalen blokkeren zijn effectief tegen TdP in de chronisch AV-blok hond. Een belangrijk nadeel is echter, dat calcium nodig is voor de contractie (pompfunctie) en het gebruik van een dergelijk medicament leidt tot verminderde pompfunctie. Anderzijds hebben juist ook patiënten met chronisch hartfalen een verhoogd risico op ritmestoornissen, zoals TdP. Dit wordt besproken in Hoofdstuk 3, een commentaarstuk behorend bij een studie van Milberg et al. die de calciumblokker verapamil onderzochten om TdP tegen te gaan in konijnen met hartfalen. In Hoofdstuk 4, werd de relatie tussen de duur van de mechanische contractiefase en het QT interval onderzocht, omdat de combinatie mogelijk een betere voorspeller van TdP zou zijn, dan het QT interval zelf. Echter, dat bleek niet het geval te zijn in het chronisch AV-blok honden model.

Dyssynchrone ventriculaire activatie
Belangrijkste doel in dit proefschrift was het onderzoeken van de rol van abnormale, asynchrone activatie van de linker kamer (dyssynchrone ventriculaire activatie; DVA) voor het ontstaan van een verhoogde gevoeligheid voor TdP. Zowel pacing vanuit de hartpunt van de rechter kamer (rechter kamer apex) als linker bundeltakblok kunnen DVA veroorzaken en de pompfunctie verminderen. In Hoofdstuk 5, werd het gecombineerde effect van bradycardie en DVA op het onstaan van TdP ritmestoornissen onderzocht in de AV-blok hond. Na een periode van remodellering, kon TdP worden opgewekt met dofetilide in 75% van de honden. Echter, de parameters die gebruikt worden om het risico van TdP vast te stellen, zoals slag-op-slag variatie van de repolarisatieduur, toonden geen duidelijke aanwijzingen voor elektrische remodellering. In een aanvullend onderzoek werden de regionale verschillen in de linker kamer onderzocht. Er bleek een duidelijke relatie te bestaan tussen het moment van elektrische activatie binnen de linker kamer en het moment van repolarisatie. Een soortgelijk onderzoek werd ook uitgevoerd tijdens toediening van dofetilide om TdP op te wekken. In dit experiment bleken regionale verschillen in repolarisatieduur in de linker kamer een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van TdP.

In Hoofdstuk 6 werden de data van Hoofdstuk 5 vergeleken met andere groepen van honden uit eerdere studies, waaronder honden met ongeremodelleerde harten (acuut AV-blok) en reguliere honden met chronisch AV-blok en spontaan (ongepacet) ritme tijdens de remodelleringsperiode. In studies in AV-blok honden is de opwekbaarheid van ritmestoornissen vaak de belangrijkste uitkomstmaat. Dit is een dichotome uitkomst (ja of nee). In deze studie werd de aritmiescore geïntroduceerd om meer gedetailleerde informatie te verkrijgen over de ernst van de ritmestoornissen. Ook werd de initiële toename van de linker kamer repolarisatie (monofasische actiepotentiaalduur) gemeten tijdens dofetilide infusie, om te bepalen of dit voorspellend was voor TdP. Dit werd gekwantificeerd als de benodigde infusietijd om een 25ms-toename van de repolarisatieduur te verkrijgen (T2S). Deze parameter bleek een goede voorspeller te zijn van TdP.

In Hoofdstuk 8 werd onderzocht of ook chronische DVA zónder bradycardie de gevoeligheid voor dofetilide-geïnduceerde ritmestoornissen kan verhogen en tevens of dit omkeerbaar is middels cardiale resynchronisatietherapie (cardiac resynchonization therapy; CRT). Bij CRT wordt het hart tegelijkertijd gepacet met een elektrode in de rechter kamer en een elektrode in de linker kamer, waardoor het elektrische activatiepatroon synchroner wordt. Chronische DVA bleek de gevoeligheid voor dofetilide-geïnduceerde ritmestoornissen te verhogen, maar minder sterk dan de combinatie van DVA en bradycardie. Het proaritmische effect ging slechts gepaard met een afname van de T2S; de andere parameters waren niet significant verschillend. CRT behandeling bleek de verhoogde gevoeligheid voor ritmestoornissen als gevolg van DVA te herstellen.

Zowel in mensen als dieren is slag-op-slag variatie van de repolarisatieduur voorspellend voor ritmestoornissen. Het onderliggende mechanisme van de slag-op-slag variatie is echter niet goed bekend. In Hoofdstuk 7 werd het onderliggende mechanisme van slag-op-slag variatie van de repolarisatieduur in het AV-block hondenmodel onderzocht. In deze studie werd aangetoond dat slag-op-slag variatie van preload (dus mechanische variatie) een belangrijke bijdrage levert aan de de slag-op-slag variatie van de repolarisatieduur. Deze bevinding suggereert dat het opleggen van gecontroleerde preloadvariatie de voorspellende waarde voor TdP zou kunnen verhogen, mogelijk ook in patiënten.