Stefan Dan Zaharie

Tuberculose (TBC) is een ernstige infectieziekte, die wereldwijd een groot gezondheidsprobleem veroorzaakt, dat miljoenen mensen treft. TBC wordt in de eerste plaats beschouwd als een longziekte, maar kan elk orgaan in het menselijk lichaam aantasten. De ernstigste vorm van extra-pulmonale tuberculose is tuberculeuze meningitis (TBM), die voorkomt bij 1% van alle patiënten met actieve tuberculose.

Ondanks alle recente vooruitgang op het gebied van de pathologie, pathogenese, diagnostiek en behandeling van TBM bestaan er nog steeds grote kennislacunes. De studie die gepresenteerd wordt in dit proefschrift probeert enkele van de hiaten in het onderzoek naar TBM, zoals gerapporteerd door de National Institute of Health (NIH) tuberculeuze meningitis researchgroep, te dichten [1]. Het NIH-artikel vermeldt onder andere dat er een gebrek aan kennis bestaat over de immunopathogenese bij TBM, en dat er behoefte is aan postmortem onderzoek bij mensen.

De studie die gepresenteerd wordt in dit proefschrift betreft een neuropathologische retrospectieve studie bij een unieke groep zuigelingen, kinderen en volwassenen, bij wie tussen 1975 en 2012 de diagnose TBM werd gesteld, in het Tygerberg Ziekenhuis, Kaapstad, Zuid-Afrika. Er werden histopathologisch postmortem materiaal van 84 patiënten, en histopathologisch chirurgisch materiaal van 24 levende patiënten onderzocht.

In de hoofdstukken 2 en 3 wordt de pathogenese van TBM besproken en de oude Rich focus-theorie bij TBM ter discussie gesteld. Door nauwgezette seriële histologische coupes van het weefsel wordt geconcludeerd dat de granulomateuze ontsteking bij TBM altijd begint in de leptomeningen en niet in de subpiale cortex, zoals eerder beschreven. In dezelfde hoofdstukken is via immunohistochemische kleuringen het aangeboren en verworven immuunsysteem, de cytokineprofielen, en de distributie van de granulomateuze ontstekingen in de hersenen, bij TBM onderzocht. Hoofdstuk 3 sluit af met een driedimensionaal (3D), wiskundig model van het granuloom bij TBM met al zijn componenten, waarbij vooral de nadruk wordt gelegd op het proces van neovascularisatie.

In hoofdstuk 4 hebben we het belang van tryptofaan en tryptofaanmetabolieten (kynurenine-route) aangetoond bij de vorming en ontwikkeling van granulomen bij TBM, met speciale nadruk op de twee tryptofaan-kataboliserende enzymen: indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 en 2 (IDO1 en IDO2) en hun immuunmodulerende rol.

Hoofdstuk 5 is gewijd aan een zeer belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit bij TBM: het macrofaag/monocyten/microgliale systeem, en we have aangetoond dat de aanwezige microglia in de hersenen niet deelnemen aan de vorming van granulomateuze ontstekingen bij TBM.

Hoofdstuk 6 behandelt de bacteriële genotypering bij TBM in Zuid-Afrika. We hebben aangetoond dat Mycobacterium tuberculosis genotype 4 (Euro-Amerikaanse lijn) het meest algemeen gedetecteerde genotype is, gevolgd door genetische heterogeniteit (genotype 4 en non-genotype 4 gemengd), en ten slotte genotype 2 (Beijing-stam).

In hoofdstuk 7 hebben we de noodzaak benadrukt van aanvullende therapeutische middelen, zoals immunomodulatoren, naast de klassieke tuberculostatica en corticosteroïden, om het schadelijke effect van een hyperreactieve immuunrespons bij TBM te verminderen, met specifieke nadruk op thalidomide.

Het onderzoek in dit proefschrift, zoals hierboven vermeld, is uitgevoerd op de hersenen van de slachtoffers van deze zeer ernstige infectie. De onderzoekers zijn hen en hun families veel dank verschuldigd. Door de mysteries van TBM in de nabije toekomst verder te ontrafelen, hopen we de weg vrij te maken voor een betere uitkomst voor de patiënten die dit treft.