Sejad Ayyoubi

De beschikbare hydrocortison tabletten voor de behandeling van bijnierschorsinsufficiëntie zijn suboptimaal. Patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie kunnen onvoldoende endogene cortisol produceren. Hierdoor zijn ze levenslang afhankelijk van dagelijks cortisol intake in de vorm van hydrocortison. De huidige behandeling, bestaande uit driemaal daags directe afgifte hydrocortison tabletten, is echter suboptimaal. In gezonde mensen is het cortisol in het bloed hoog bij het wakker worden. Over de dag heen wordt dit langzaam afgebouwd. Midden in de nacht ontstaat er weer een stijging van cortisol, leidende tot de ochtendpiek. De huidige behandeling bootst dit onvoldoende na, en zorgt voor pieken en dalen in het bloed. Deze fluctuaties zijn geassocieerd met een lagere kwaliteit van leven, hogere risico op mortaliteit en co-morbiditeiten. Inmiddels zijn er hydrocortison formuleringen op de markt gekomen met langzame afgifte, die de gezonde situatie beter nabootsen. Echter, deze zijn beschikbaar in vaste doseringen terwijl er grote interindividuele verschillen bestaan in de dosering. Er is dus een behoefte aan een hydrocortison formulering die de gezonde situatie beter nabootst, met de mogelijkheid tot het personaliseren van de dosering.

Onze hypothese is dat met 3D printen, hydrocortison tabletten kunnen worden geproduceerd die de fysiologische situatie beter nabootsen, waarbij de dosering gepersonaliseerd kan worden. Dit hebben wij getest door onderzoek te doen naar de formulering, 3D printtechniek, kwaliteit en productiekosten van 3D geprinte hydrocortison.

In de afgelopen jaren is er veel onderzoek verricht naar farmaceutisch 3D printen als een methode om op maat gemaakte medicijnen te bereiden. Het is mogelijk om de dosering, afgifteprofiel, smaak en vorm van een tablet aan te passen aan de individuele behoefte van een patiënt. Hiermee is het een geschikte methode om in kleine volumes, op maat gemaakte medicijnen te maken voor de individuele patiënt. 3D print technologieën gebaseerd op extrusie, zoals semi-solid extrusion (SSE), zijn inmiddels ook onderzocht in klinische studies en daarmee het dichtst bij klinische toepassing. Het bereidingsproces omvat meerdere stappen. Ruwe farmaceutische grondstoffen worden gemengd, in sommige gevallen onder hogere temperaturen. Het halfvaste materiaal dat hierbij wordt gevormd, wordt gegoten in een spuit. Deze gevulde spuit, ook wel farmaceutische inkt genoemd, wordt vervolgens geladen in de printer. De printer print het materiaal in de spuit op een plat oppervlakte door de inhoud van de spuit eruit te persen onder een verhoogde temperatuur. Laagje voor laagje wordt het materiaal neergelegd, waarbij het materiaal uithardt door blootstelling aan kamertemperatuur. Voorafgaande het printen wordt er een design gecreëerd met behulp van een digitale software. Vaak betreft het een object met karakteristieken van een tablet. Dit object wordt vertaald naar print instructies via een printer specifieke software.

In Hoofdstuk 2 beschrijven wij het gebruik van fused deposition modeling (FDM) 3D printen om te onderzoek of het mogelijk is om tabletten te maken met verlengde afgifte. Hieruit bleek dat de hulpstoffen en de design invloed hebben op het afgifteprofiel. Wordt er meer wateroplosbare hulpstof gebruikt, dan is de afgifte sneller. Wanneer meer niet-wateroplosbare hulpstoffen worden gebruikt, dan kan de afgifte vertraagd worden. De invloed van design op de afgifte is geassocieerd met het tablet oppervlakte. Wanneer een tablet gaten bevat, is de afgifte sneller doordat er een groter oppervlakte is gecreëerd. In dit onderzoek werd nifedipine gebruikt als geneesmiddel. Het 3D printen van dit medicijn heeft echter geen toegevoegde waarde.

In Hoofdstuk 3 wordt dezelfde 3D print techniek gebruikt, maar dan met hydrocortison als medicijn. Hier laten beschrijven we de ontwikkeling van een 3D geprinte hydrocortison formulering die hydrocortison over 24 uur afgeeft, waarbij de dosering gepersonaliseerd kan worden. Echter, door de hoge productie temperaturen > 100 °C, werden onbekende onzuiverheden waargenomen.

Ondanks de onzuiverheden hebben we de productiekosten onderzocht. Tot nu toe was er geen formeel kostenonderzoek gedaan met 3D geprinte medicijnen. In Hoofdstuk 4 presenteren wij een kostenbepalingstool waarmee de productieprijs per 3D geprint tablet bepaald kan worden. Voor de verlengde afgifte hydrocortison tabletten gepresenteerd hebben wij dit gedaan op basis van de ontwikkelde kostenbepalingstool. Afhankelijk van de scenario bleken de productiekosten tussen €1.58 en €3.11 per tablet te liggen. De tool is ook toepasbaar voor andere 3D printtechnieken en kan gebruikt worden als financiële onderbouwing voor het klinisch toepassen van 3D printen en voor financiële afspraken met zorgverzekeraars.

Bij FDM 3D printen worden temperaturen boven 100 °C gebruikt. Bij het ontwikkelde hydrocortison product in Hoofdstuk 3 werden door het gebruik van deze hogere temperaturen daarom onbekende onzuiverheden waargenomen. Deze onbekende onzuiverheden zijn waarschijnlijk thermale degradatieproducten van hydrocortison. Hierom werd besloten om over te stappen naar SSE 3D printen, waar temperaturen onder 100 °C worden gebruikt in het productieproces.

Hoofdstuk 5 beschrijft directe afgifte, en verlengde afgifte hydrocortison formuleringen geproduceerd met SSE. Onzuiverheden werden niet waargenomen, echter, een stabiliteits-indicerende analytische methode is nodig om dit te bevestigen. De kwaliteit van 3D geprinte hydrocortison werd tevens vergeleken met magistraal bereide capsules door 3 verschillende apotheken, gehalveerde tabletten en opgeloste tabletten. Dit zijn conventionele technieken om de dosering te personaliseren. 3D geprinte, een batch van de capsules en opgeloste tabletten voldeden aan de gehalte eis van de Europese Farmacopee. Twee van de drie capsule batches, en gehalveerde tabletten voldeden niet aan deze eis. 3D printen leidt dus tot hogere kwaliteit producten vergeleken met conventionele technieken voor het personaliseren van medicijnen. Daarnaast stelt 3D printen de apotheker in staat het afgifteprofiel van een medicijn aan te passen, wat onmogelijk is met conventionele technieken.

Alvorens de producten beschreven in Hoofdstuk 5 naar de patiënt te brengen, moeten de productieproces en analytische methode worden gevalideerd. Dit is echter niet altijd praktisch uitvoerbaar voor elke apotheek door het ontbreken van ruimtes en faciliteiten, personeel, financiën en kennis. De Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) heeft richtlijnen voor het produceren van apotheekbereidingen zoals capsules en zetpillen. Bij zetpillen wordt bijvoorbeeld voor medicijnen met onbekende fysisch-chemische stabiliteit een houdbaarheid toegekend van 1 maand. Soortgelijke richtlijnen voor 3D geprinte producten zouden een bredere beschikbaarheid bevorderen.

Een scenario waarbij de inkt door een gespecialiseerd fabrikant wordt bereid zou bredere beschikbaarheid ook bevorderen. In Hoofdstuk 4 stellen we dit scenario voor omdat het apotheken minder faciliteit, kennis en financiële middelen kost om te 3D printen. Het produceren van inkt kost ruimte en er moet gewerkt worden met ruwe grondstoffen. Door dit uit te besteden hoeft de apotheek alleen te focussen op het 3D printen voor de individuele patiënt. Conceptueel is dit vergelijkbaar met het logistieke proces van voor toediening gereedmaken (VTGM). Hierbij koopt een apotheek bijvoorbeeld een flacon met poeder in voor parenterale toediening. In de apotheek wordt dit product vervolgens voor toediening gereedgemaakt door het op te lossen en de juiste dosering op te trekken voor de individuele patiënt. Op dezelfde manier kan er dan inkt ingekocht, en vervolgens geprint worden in een unieke dosering voor de individuele patiënt.

Naast toepassing van 3D geprinte medicijnen voor zeldzame ziekten kan het ook leiden tot betere uitkomsten bij andere populaties, zoals pediatrische ziekten. 45 tot 60 % van alle pediatrische geneesmiddeltoediening in de Europese Unie bestaan uit het gebruik van off-label of niet-gelicentieerde medicijnen. Vaak zijn er geen geschikte, commercieel beschikbare medicijnen voor kinderen. Een van de oorzaken is dat de pediatrische populatie een sterk heterogene groep is. Er zijn grote verschillen in fysiologische parameters die die de dosering bepalen, zoals verschillen in lichaamsgewicht en lichaamsoppervlakte. Geneesmiddelen die bedoeld zijn voor volwassenen worden vaak gemodificeerd om geschikt te maken voor kinderen. Voorbeelden hiervan zijn het breken en oplossen van tabletten om de juiste dosering te realiseren. In sommige gevallen worden drankjes of capsules bereid door een apotheek. De resultaten van het onderzoek in Hoofdstuk 5 laten zien dat 3D printen leidt tot producten met een hogere kwaliteit vergeleken met conventionele technieken. Als bewijs werden er doseringen hydrocortison geproduceerd die niet commercieel beschikbaar zijn, zoals 0.6 mg en 1.4 mg.

In de toekomst kan 3D printen gekoppeld worden aan slimme monitoring-technologieën zoals smart-horloges. Verschillende onderzoeken presenteren bijvoorbeeld resultaten van een smart-horloge die plasma-cortisol kan meten. Deze data kunnen in de toekomst periodiek gecontroleerd worden door de apotheker waarbij die de dosering en afgifteprofiel constant aanpast middels 3D printen. Op deze manier heeft de patiënt continu de beste farmacotherapeutische behandeling. Om dit te realiseren is meer onderzoek nodig naar de koppeling van slimme monitorings-technologieën met 3D printen voor continue optimalisatie van farmacotherapie.