Robert Roudijk

Aritmogene cardiomyopathie (ACM) is een erfelijke hartspierziekte waarbij het myocard vervangen wordt door vettige en fibreuze deposities. Dit proces begint aan de epicardiale zijde van met name de rechter kamer, maar recent zijn biventriculaire en linkszijdige vormen uitgebreid beschreven. Deze veranderingen resulteren in dilatatie en dysfunctie van het myocard en tevens verlittekening. In de klinische praktijk staan ventriculaire ritmestoornissen op de voorgrond als eerste presentatie van de ziekte, naast plotse hartdood en hartfalen. Plotse hartdood is de meest dramatische manier van eerste presentatie van ACM, maar ook een relatief frequente manier onder patiënten met ACM en hun familieleden. Vroege opsporing van ziekte en risico stratificatie zijn essentieel om behandeling van ACM in een vroeg stadium te beginnen om zo het risico op plotse dood mogelijk te verminderen. In dit proefschrift beschrijven wij patiënten en families met pathogene varianten in PKP2 en PLN. Dit zijn beide genen die geassocieerd zijn met ventriculaire ritmestoornissen en hartfalen, daarnaast zijn ze geassocieerd met de meerderheid van de ACM patiënten in Nederland. Het PKP2 eiwit is onderdeel van de cardiale desmosoom, die een belangrijke functie heeft in de structuur van het myocard en myocardiale activatie. Het PLN eiwit heeft een belangrijke rol bij de calcium huishouding van de cardiomyocyt. Daarnaast bestudeerden wij families met een variant in SCN5A, om inzichten te krijgen in de variabele expressie van deze specifieke variant. Het SCN5A gen codeert voor het dominante natrium kanaal in het myocard en is van belang voor snelle depolarisatie van de cardiomyocyt.

Het doel van dit proefschrift, zoals beschreven in hoofdstuk 1, is het beschrijven van verschillende elektrocardiografische technieken die gebruikt kunnen worden om bij patiënten met ACM en hun familieleden de ontwikkeling van cardiomyopathie in een vroeg stadium te herkennen en deze parameters te gebruiken in de risicostratificatie.

Vroege herkenning van ziekte bij familieleden van patiënten met ACM is gecompliceerd door variatie van het fenotype en de ernst van het ziektebeeld onder dragers van pathogene varianten. Het ontwikkelen van specifieke screening strategieën voor familieleden kunnen de opbrengst van screening verbeteren en inzicht geven in de ontwikkeling van preklinische tekenen van ziekte. Niet-invasieve elektrocardiografische (ECG) methoden kunnen helpen om preklinische verandering van het myocard verder te definiëren en kunnen mogelijk ook een bijdrage leveren als screeningsmodaliteit, zeker omdat elektrische veranderingen van het myocard vroeg in de ziekte plaats lijken te vinden. In hoofdstuk 2 beschrijven wij de verschillende diagnostische modaliteiten en biomarkers die beschikbaar zijn om dit preklinische fenotype te beschrijven en de samenhang tussen deze modaliteiten. Tevens benadrukken we het belang van het onderbrengen van deze relatief zeldzame data in een biobank structuur. Op deze manier kan translationeel onderzoek gedaan worden en kunnen bevindingen uit deze onderzoeksprojecten zo snel mogelijk geïmplementeerd worden in de klinische praktijk.

Variatie tussen ECG’s gemaakt tijdens de follow-up van patiënten kan veroorzaakt worden door progressie van een hartziekte of door variatie in het plaatsen van de ECG elektrodes. In hoofdstuk 7 beschrijven wij onze methode om met behulp van een 3D camera de variatie bij het herplaatsen van de ECG elektrodes tijdens seriële metingen te verkleinen. Door middel van deze methode konden wij de variatie in de golfvormen van het ECG reduceren (p<0.001) in vergelijking met ECG’s gemaakt tijdens reguliere zorg en was er een significante afname in QTc tijd (p=0.03) variatie tussen seriële metingen. Daarnaast was de variatie tussen elektrodes van seriële ECG’s gemiddeld 10mm, wat duidelijk kleiner is dan de algemeen geaccepteerde variatie van 20mm. Deze bevindingen kunnen bijdrage aan het herkennen van subtiele ECG veranderingen tijdens langdurige klinische monitoring van patiënten met ACM en hun familieleden. In hoofdstuk 8 beschrijven we de morfologie van de ventriculaire tachycardie op het 12-kanaals oppervlakte ECG onder 952 patiënten met ACM en ventriculaire tachycardie. Hoewel linker bundeltakblok morfologie een diagnostisch criterium is uit de 2010 diagnostische criteria voor ACM, had ruim 7% van de patiënten ook ventriculaire tachycardie met een rechter bundeltakblok morfologie. Patiënten met rechter bundeltakblok morfologie ritmestoornissen waren gemiddeld ouder (p=0.001) en hadden significant vaker pathogene varianten in DSP (p<0.001). Dit zou verklaard kunnen worden door de meer uitgesproken linkerkamer en biventriculaire betrokkenheid bij dragers van DSP pathogene varianten. Er was geen significant verschil in mortaliteit tussen patiënten met linker- of rechter bundeltakblok morfologie (p=0.18). Deze resultaten laten zien dat bij rechter bundeltakblok morfologie van een ventriculaire tachycardie de diagnose ACM niet uitgesloten is. In hoofdstuk 9 beschrijven wij de aanpassingen die wij hebben aangebracht in onze inverse ECG (iECG) methode om de nauwkeurigheid tijdens het schatten van de activatiepatronen van sinusritme te verbeteren. Middels gesimuleerde en klinische data laten wij zien dat de nauwkeurigheid dan verbetert ten opzichte van de oude methode. iECG is een diagnostische methode om non-invasieve schattingen te doen van de lokale activatietijden en activatiepatronen van het myocard gebaseerd op informatie van het ECG en beeldvorming middels cardiale MRI of CT. De nauwkeurigheid van deze methodes tijdens ventriculaire tachycardie of premature ventriculaire complexen is redelijk, echter tijdens sinusritme is de in de literatuur gerapporteerde nauwkeurigheid laag. De effecten van het His-Purkinje systeem zorgen ervoor dat er praktisch gelijktijdige activatie is van meerdere locaties op het endocard tijdens sinusritme, deze complexiteit is een mogelijke verklaring voor de verminderde nauwkeurigheid ten opzichte van hartritmes met een enkel focus zoals premature ventriculaire complexen. In hoofdstuk 10 valideren we deze aangepaste iECG methode in een kleine groep van patiënten (n = 13) die een zowel epicardiale- als een endocardiale elektroanatomische mapping en ablatie ondergingen. Globaal kwamen de activatiepatronen tijdens invasieve mapping en non-invasieve mapping goed overeen. De kwantitatieve vergelijking toonde een correlatie coëfficiënt van 0.54, wat een matige relatie is. Echter, deze correlatie is ruim hoger dan de eerder in de literatuur gerapporteerde waarden voor de schatting van de activatiepatronen tijdens sinusritme. De nauwkeurigheid en de resolutie behoeven dus