Rintje Agricola

Artrose is een veel voorkomende ziekte met een enorme impact op de kwaliteit van leven. Artrose is een aandoening van de gewrichten die het gewrichtskraakbeen en het onderliggende subchondrale bot aantast. Kenmerken van artrose zijn gewrichtspijn, stijfheid, bewegingsbeperking en deformatie van het gewricht. In de loop der jaren kunnen symptomen van artrose zich ontwikkelen van matige pijn en stijfheid in het beginstadium tot invaliderende pijn en gewrichtsdeformatie in het eindstadium. Artrose kan op elke leeftijd ontstaan maar komt voornamelijk voor boven de 50 jaar waarna de prevalentie stijgt naarmate de leeftijd vordert. Naar schattingen van het Nationaal Kompas Volksgezondheid waren er in 2011 1.2 miljoen Nederlanders bij de huisarts bekend met artrose waarvan 360.000 personen heupartrose hadden. Enerzijds vanwege de ouder wordende bevolking en anderzijds door nog onbekende oorzaken zal het aantal personen met heupartrose de komende jaren nog verder stijgen. De directe kosten (medische zorg) van artrose worden in Nederland geschat op 1,1 miljard euro, waarvan ongeveer 30% toe te rekenen is aan heupartrose. De indirecte kosten van heupartrose, de kosten die niet direct gerelateerd zijn aan medische zorg, bijvoorbeeld doordat patiënten niet kunnen werken, worden nog hoger geschat dan de directe kosten.

Tot op heden bestaat de behandeling bij het beginstadium van artrose alleen uit symptoombestrijding door het onderdrukken van de pijn en eventueel fysiotherapie. Er bestaan geen medicijnen of operatieve ingrepen die heupartrose in een beginstadium kunnen voorkomen of de progressie naar het eindstadium kunnen uitstellen. Voor het eindstadium is een heupprothese wel een effectieve behandeling, maar de levensduur van een prothese is beperkt en er kunnen complicaties optreden. Patiënten die in aanmerking komen voor een heupprothese worden daarnaast steeds jonger en zijn veeleisender met betrekking tot de heupfunctie. Wetenschappelijk onderzoek zou zich daarom moeten richten op de mogelijkheden van oorzakelijke behandeling in een vroeg stadium van artrose of nog beter op het voorkomen van artrose. Om deze uitdagende doelstelling te verwezenlijken is een goed begrip van de ontstaansmechanismen van heupartrose van essentieel belang.

Preventieve maatregelen kunnen alleen genomen worden wanneer beïnvloedbare risicofactoren van artrose ontdekt worden. Echter, de oorzaak of oorzaken van heupartrose zijn grotendeels onbekend. Wel zijn er aanwijzingen in de literatuur dat subtiele vormafwijkingen van de heup een mogelijke risicofactor voor heupartrose zijn. Een goed omschreven vormafwijking is heupdysplasie, waarbij de heupkop niet goed bedekt wordt door het acetabulum (heupkom). Het beperkte oppervlakte tussen heupkop en acetabulum zorgt voor een relatief hogere belasting op een kleiner deel van het acetabulum. Deze statische vorm van overbelasting predisponeert daarom voor kraakbeenschade en mogelijk artrose. Meer recentelijk omschreven vormafwijkingen zijn een overhelling van het acetabulum (pincer deformiteit) en een asferische heupkop (cam deformiteit). Door deze vormafwijkingen kan de heupkop niet meer soepel in het acetabulum bewegen maar raakt ingeklemd tijdens beweging. Dit wordt femoroacetabulaire impingement (FAI) genoemd (figuur 1). FAI predisponeert mogelijk voor heupartrose maar over deze relatie is slechts weinig bekend. Tenslotte zouden er tot op heden nog onbekende vormvariaties van de heup kunnen zijn die het risico op artrose vergroten.

Het doel van dit proefschrift is drieledig: (1) het bestuderen van de relatie tussen de vorm van de heup en het ontwikkelen van heupartrose 5 jaar later; (2) Het geven van een klinische en radiologische definitie van FAI, en (3) onderzoeken of, en zo ja hoe een cam deformiteit ontstaat tijdens adolescentie.

Cam impingement: Pincer impingement: Figuur 1. Schematische weergave van FAI. A. Dankzij een sferische heupkop met een congruent acetabulum heeft de heup een grote bewegingsvrijheid. B, C, D. Een cam deformiteit (B) kan vooral tijdens flexie en endorotatie van de heup impingement in het acetabulum veroorzaken (C), wat kan leiden tot schade van het kraakbeen en labrum, met name antero-superieur (D). E, F, G. Een pincer deformiteit (E) kan vooral tijdens flexie van de heup leiden tot impingement tegen de femurhals (F), wat tot gegeneraliseerde kraakbeen en labrumschade zou kunnen leiden in het hele acetabulum (G).

DEEL 1. DE RELATIE TUSSEN DE VORM VAN DE HEUP EN HET ONTWIKKELEN VAN HEUPARTROSE

Hoofdstuk 2 is de inleiding van het eerste deel van dit proefschrift, waarin een overzicht van artrose wordt gepresenteerd bestaande uit de epidemiologie, pathogenese, diagnose en behandeling. Tevens speculeren we over potentiële targets voor de preventie van het ontstaan en progressie van artrose. Voor heupartrose zou een chirurgische behandeling van een cam deformiteit mogelijk preventief kunnen zijn. Tijdens deze behandeling wordt het additionele bot van de asferische heupkop verwijderd zodat er weer een sferische heupkop ontstaat. Echter, de lange termijn resultaten van deze ingreep zijn nog niet bekend en tot op heden zijn er nog geen gerandomiseerde studies uitgevoerd.

In hoofdstuk 3 hebben we de associatie van de algemene heupvorm op baseline en het risico op het ontwikkelen van artrose na 5 jaar bestudeerd. Hiervoor hebben we gebruik gemaakt van het CHECK cohort, een Nederlands cohort van 1002 mannen en vrouwen tussen de 45 en 65 jaar die werden geïncludeerd wanneer ze voor het eerst bij de huisarts kwamen met klachten van pijn en/of stijfheid in de knie en/of heup. De algemene vorm van de heup werd op anteroposterior (AP) röntgenfoto’s gekwantificeerd met Statistical Shape Modelling (SSM). Deze software ‘herkent’ op basis van statistische principes alle vormvariaties die in een populatie aanwezig zijn. Hierdoor is het mogelijk om zonder een vooraf gedefinieerde hypothese over welke vormaspecten relevant zijn, van alle vormvariaties op baseline de kans op het krijgen van heupartrose te berekenen. Tijdens de 5-jaars follow-up werd artrose gedefinieerd volgens de American College of Rheumatology (ACR) criteria en tevens als het hebben van een heupprothese op follow-up. Wij lieten zien dat bij mensen die op baseline nog geen artrose hebben, specifieke vormaspecten kunnen voorspellen of iemand een heupprothese heeft na 5 jaar. Vooral een brede en korte femurhals, een geretroverteerd acetabulum en een cam vorm van de kop-hals overgang konden voorspellen of iemand een heupprothese na 5 jaar zou hebben. Alhoewel de heupvorm niet kon voorspellen of iemand tijdens follow-up aan de ACR criteria zou voldoen, kon het wel twee ACR criteria afzonderlijk voorspellen, namelijk het hebben van een beperkte endorotatie en heuppijn tijdens follow-up.

Gebaseerd op deze resultaten werd in hoofdstuk 4 de generaliseerbaarheid van deze vormaspecten bestudeerd. Door een identiek shape model in het Chingford cohort (een open populatie cohort van vrouwen tussen 45 en 65 jaar uit Londen) te gebruiken, konden we vergelijken hoe consistent de voorspellende vormaspecten van het CHECK cohort zijn. In overeenstemming met de literatuur vonden we zowel in het CHECK cohort als in het Chingford cohort voorspellende vormaspecten van de heup voor het krijgen van een heupprothese. Eén van deze vormaspecten was significant voorspellend voor het krijgen van een heupprothese in zowel het CHECK cohort als het Chingford cohort. Daarnaast vertoonden twee vormaspecten die significant geassocieerd waren met een heupprothese in het CHECK cohort ook een sterke trend in dezelfde richting in het Chingford cohort. Dit wil zeggen dat bepaalde vormaspecten bij vrouwen generaliseerbaar zijn in de voorspelling van het krijgen van een heupprothese, ongeacht de karakteristieken van de populatie, het röntgenprotocol of de follow-up tijd (5 jaar in het CHECK cohort en 19 jaar in het Chingford cohort). Daarentegen zijn andere vormaspecten die geassocieerd zijn met een heupprothese juist wel afhankelijk van deze factoren.

Op basis van de bevindingen uit hoofdstuk 3 en 4, worden in de volgende hoofdstukken meer specifieke vormaspecten in het CHECK cohort bestudeerd zoals heupdysplasie en FAI gerelateerde vormaspecten. In hoofdstuk 5 onderzochten we of de mate van acetabulaire bedekking van de heupkop op baseline geassocieerd was met het ontwikkelen van artrose na 5 jaar. We onderzochten heupdysplasie (te weinig acetabulaire bedekking) en een pincer deformiteit (teveel acetabulaire bedekking). Heupdysplasie is al langer een bekende aandoening en in overeenstemming met de literatuur vonden wij voor een geringe dysplasie (lateral centre edge angle <25° op een AP opname) een licht verhoogd risico op het ontwikkelen van heupartrose (met odds ratios (ORs) tussen de 2.5 en 3.8 afhankelijk van de definitie van artrose). Echter, in tegenstelling tot andere studies konden wij heupdysplasie ook kwantificeren op een laterale opname. Wanneer heupdysplasie op baseline zowel op de AP opname als op de laterale opname aanwezig was, werd de associatie met artrose behoorlijk sterker (ORs tussen de 4.9 en 6.5). Over de associatie tussen een pincer deformiteit en artrose is tot op heden veel minder bekend. Op dit gebied zijn een aantal retrospectieve en cross-sectionele studies gepubliceerd maar die laten tegenstrijdige resultaten zien. Wij vonden een significant beschermend effect op het ontwikkelen van een beginstadium van heupartrose wanneer een pincer deformiteit zowel op de AP als op de laterale opname aanwezig was (OR van 0.34 voor Kellgren & Lawrence (KCL) graad ≥2). Deze bevinding werd ondersteund door het feit dat geen van deze heupen met een pincer deformiteit na 5 jaar eindstadium artrose had ontwikkeld (KCL graad 3, 4 of een heupprothese). Studies waarin symptomatische FAI patiënten worden bestudeerd suggereren dat pincer impingement kan leiden tot heuppijn en gewrichtsschade. Echter, onze data suggereren dat pincer impingement epidemiologisch gezien niet met artrose is geassocieerd. In hoofdstuk 6 onderzochten we of een cam deformiteit geassocieerd was met het krijgen van heupartrose. Ondanks het feit dat retrospectieve en cross-sectionele studies allen consistent een associatie tussen het hebben van een cam deformiteit en heupartrose laten zien, zijn er tot op heden geen prospectieve studies bekend. Het hebben van een cam deformiteit werd gekwantificeerd met de alpha hoek, die de mate waarin de heupkop afwijkt van sferisch meet (vanaf 60° noemen we het een cam deformiteit). Wij toonden aan dat een cam deformiteit sterk geassocieerd is met het ontwikkelen van heupartrose. Deze associatie werd sterker naarmate de cam deformiteit groter was (OR van 3.9 bij een alpha hoek >60° en een OR van 9.7 bij een alpha hoek van >83°). Daarnaast hebben we getracht heupen te selecteren die daadwerkelijk impingement ervaren, door een radiologische cam deformiteit te combineren met een beperkte endorotatie (<20°, een klinisch teken van cam impingement). Van alle heupen die op baseline aan deze radiologische en klinische criteria van cam impingement voldeden, ontwikkelden 53% artrose binnen 5 jaar. Dit resulteerde in een OR van 25.2. DEEL 2. DEFINITIE VAN FEMOROACETABULAIRE IMPINGEMENT (FAI) Vanaf het moment dat ruim 10 jaar geleden het mechanisme van FAI voor het eerst werd beschreven, is de hoeveelheid aan literatuur op dit gebied exponentieel gestegen. Dit heeft geleid tot een beter begrip over de rol van FAI in de etiologie van artrose, zoals in voorgaande hoofdstukken beschreven, maar ook over de prevalentie en de associatie met heuppijn en een beperkte bewegingsvrijheid. Het erkennen en herkennen van FAI en de (chirurgische) behandelmogelijkheden hebben het klinisch handelen in de afgelopen jaren behoorlijk beïnvloed. Ondanks de toenemende belangstelling voor FAI en het feit dat iedereen zich wel iets kan voorstellen bij het mechanisme, is er tot op heden nog geen heldere definitie van FAI. Het doel van hoofdstuk 7 was het formuleren van een operationele definitie van FAI om te kunnen gebruiken in klinische trials. Op basis van consensus kwamen we met een groep van klinische en wetenschappelijke experts op het gebied van FAI tot de volgende definitie: ‘een klinische entiteit waarbij een pathologisch mechanisch proces heuppijn veroorzaakt wanneer morfologische afwijkingen van het acetabulum en/of femur, gecombineerd met krachtige beweging van de heup (vooral in de eindfase), leiden tot repetitieve botsingen die de intra-articulaire weke delen beschadigen’. Deze definitie bevat vijf essentiële elementen: (1) morfologische afwijking van het femur (cam deformiteit) en/of het acetabulum (pincer deformiteit), (2) abnormaal contact tussen deze twee structuren, (3) vooral krachtige, suprafysiologische bewegingen die resulteren in dit abnormale contact, (4) repetitieve botsingen die leiden tot een voortdurend beschadigen en (5) het aanwezig zijn van weke delen schade. De meest bestudeerde subcategorie van FAI is cam impingement. Echter, er is geen consensus over hoe een cam deformiteit radiologisch te definiëren. Het wordt veelal gekwantificeerd door de alpha hoek; hoe groter de alpha hoek des te meer wijkt de heupkop af van sferisch. Echter, er is geen consensus over welke afkapwaarde te gebruiken om een cam deformiteit te definiëren. In hoofdstuk 8 stellen wij alpha hoek afkapwaardes voor om zowel de aanwezigheid van een cam deformiteit te definiëren als om te definiëren wanneer een cam deformiteit pathologisch wordt. De alpha hoeken van het CHECK cohort en Chingford cohort werden gecombineerd, zodat bijna 3000 heupen werden geanalyseerd. Opvallend was dat de alpha hoek in deze grote groep bimodaal was verdeeld, wat suggereert dat er twee verschillende populaties zijn: één met een cam deformiteit en één zonder een cam deformiteit. Een alpha hoek van 60° discrimineerde het beste tussen deze twee populaties, zodat deze afkapwaarde werd voorgesteld om een cam deformiteit mee te definiëren. Aangezien een grotere alpha hoek (grotere cam deformiteit) het risico op artrose substantieel verhoogt, hebben we ook een pathologische afkapwaarde bepaald gebaseerd op het ontwikkelen van eindstadium artrose tijdens follow-up. Een pathologische cam deformiteit werd gedefinieerd als een alpha hoek groter dan 78°, aangezien deze afkapwaarde resulteerde in de maximale oppervlakte onder de ROC curve (hoogste som van sensitiviteit en specificiteit), welke 0.69 voor eindstadium heupartrose bedroeg. DEEL 3 HET ONTSTAAN VAN EEN CAM DEFORMITEIT Onderzoek in de afgelopen 10 jaar heeft onze kennis over hoe een cam deformiteit intra-articulaire schade kan veroorzaken en hoe een cam deformiteit chirurgisch te behandelen is behoorlijk vergroot, maar over de etiologie van een cam deformiteit is nog weinig bekend. Gezien de sterke associatie met heuppijn, een beperkte heupfunctie en het ontwikkelen van heupartrose is een beter inzicht in hoe een cam deformiteit ontstaat van groot belang. In hoofdstuk 9 hebben we de prevalentie van een cam deformiteit en op welke leeftijd een cam deformiteit zichtbaar wordt bestudeerd bij jeugdvoetballers en bij niet sportende controles. Van de 89 jeugdvoetballers tussen de 12 en 19 jaar werden AP en Lauenstein röntgenopnames van de heup gemaakt en er werd een klinisch heuponderzoek verricht. Controles (n=92) werden geselecteerd uit een radiologie database op basis van dezelfde röntgenopnames en waarbij in de status geen heuppathologie of sportactiviteit werd vermeld. We toonden aan dat een cam deformiteit in de vroege adolescentie zichtbaar is vanaf 13 jarige leeftijd. Tevens was de prevalentie van een cam deformiteit hoger bij de jeugdvoetballers dan bij de controles en de cam deformiteiten waren ook meer uitgesproken bij de jeugdvoetballers. De prevalentie van cam deformiteiten leek bij de jeugdvoetballers met de leeftijd toe te nemen. In hoofdstuk 10 presenteerden wij de 2,5 jaars follow-up van de jeugdvoetballers. Het doel van deze studie was om te kijken of een cam deformiteit groter kan worden in de tijd en of een cam deformiteit alleen ontstaat tijdens skeletale groei. Het tweede doel was het bestuderen van de vraag of er radiologische en klinische factoren geassocieerd zijn met, of voorspellend zijn voor het ontstaan van een cam deformiteit. Er waren 63 jeugdvoetballers bereid en in de mogelijkheid om deel te nemen aan de follow-up, waarbij dezelfde röntgenfoto’s werden gemaakt en hetzelfde klinisch heuponderzoek werd verricht. Wij toonden aan dat een cam deformiteit geleidelijk ontstaat bij adolescenten en alleen tijdens skeletale groei. Het algemene patroon was dat de heupkop op 12 jarige leeftijd rond is, daarna ontstaat tot ongeveer 14 jarige leeftijd een afvlakking van de kophals overgang en tenslotte ontwikkelt deze afvlakking zich tot aan het einde van de skeletale groei bij een substantieel aantal voetballers door tot een bult. Na het sluiten van de proximale femorale groeischijf verandert de vorm van het proximale femur niet meer tijdens follow-up. Het ontstaan van een cam deformiteit is daarom waarschijnlijk een adaptatie van het bot ten gevolge van de hoge belasting van de heupen tijdens voetballen in de periode van skeletale groei, wanneer het skelet gevoelig is voor mechanische belasting. Het afbuigen van de groeischijf tot in de femurhals, een kleinere collum-schacht hoek (meer varus positie) en een beperkte endorotatie van de heup op baseline waren allen geassocieerd met het hebben van een cam deformiteit op baseline. In de heupen zonder een cam deformiteit op baseline waren een kleinere collum-schacht hoek en een beperkte endorotatie zelfs voorspellend voor het ontwikkelen van een cam deformiteit tijdens follow-up. Aangezien een cam deformiteit alleen ontstaat tijdens skeletale groei en zeer prevalent is bij jeugdvoetballers terwijl het nauwelijks voorkomt bij niet-sporters, zou het ontstaan van een cam deformiteit mogelijk voorkomen kunnen worden. Daarom was het doel van hoofdstuk 11 te onderzoeken welke mechanische factoren het ontstaan van een cam deformiteit kunnen verklaren. Hiervoor gebruikten we eindige elementen (FE) modellen om te bestuderen welke specifieke belastingspatronen (lopen, endorotatie, exorotatie en flexie) het ontstaan van een cam deformiteit kunnen verklaren. Tevens namen we voor al deze belastingpatronen drie verschillende vormen van de groeischijf in acht, van horizontaal tot doorlopend in de femurhals. Mechanische stimuli werden voor alle combinaties berekend en uitgedrukt in een zogenaamde ‘osteogenic index’, een index die aangeeft in welke mate het weefsel vervormt onder een mechanische belasting. In feite wordt met deze index de vervormingsenergie per volume weefsel in elke locatie van het bot bepaald en wordt verondersteld dat de botaanmaak wordt gestimuleerd bij een hoge vervormingsenergie en geremd bij een lage vervormingsenergie. Zowel exorotatie als flexie zouden het ontstaan van een cam deformiteit kunnen veroorzaken, doordat deze belastingspatronen de mechanische stimuli bij een open groeischijf dusdanig veranderen dat er een trigger voor botaanmaak in de anterolaterale kophals overgang ontstaat. Dit effect wordt versterkt wanneer de groeischijf verder doorloopt in het femurhals. Deze bevindingen bevestigen de resultaten van hoofdstuk 9 en 10. In hoofdstuk 12 bespraken we de huidige kennis omtrent FAI waarbij de focus op het ontstaan van een cam deformiteit en de associatie met heupartrose lag. Door deze principes in het juiste perspectief te plaatsen, speculeerden we over preventieve mogelijkheden voor het ontwikkelen van een cam deformiteit en de daaruit voortvloeiende heupartrose. Tenslotte bespraken we de verschillen tussen radiologische en klinische tekenen van FAI, hoe deze begrippen geïnterpreteerd moeten worden en hoe dit de associatie met toekomstige heupartrose beïnvloedt. Conclusie Wij hebben aangetoond dat de vorm van de heup een belangrijke etiologische rol speelt in het krijgen van heupartrose. Met SSM konden wij alle heupvorm variaties in het CHECK cohort kwantificeren en met een aantal specifieke vormvariaties een goede voorspelling maken van welke heupen na 5 jaar artrose zouden ontwikkelen. Een aantal van deze vormvariaties zijn generaliseerbaar naar andere populaties en konden ook voorspellen welke heupen in het Chingford cohort na 19 jaar artrose zouden ontwikkelen. Een brede en korte femurhals zijn twee voorbeelden van heupvormen die geassocieerd zijn met artrose. Naast het bestuderen van algemene vormvariaties hebben we aangetoond dat heupdysplasie geassocieerd is met het krijgen van artrose. Tenslotte hebben we FAI gedefinieerd en onderzocht of pincer impingement (overhelling van het acetabulum door een pincer deformiteit) en cam impingement (asferische femurkop door een cam deformiteit) geassocieerd waren met artrose. Pincer impingement was niet geassocieerd met het ontwikkelen van heupartrose (het beschermt juist), terwijl cam impingement wel sterk geassocieerd was met heupartrose. Personen met een cam deformiteit hadden grofweg een 10-voudig verhoogde kans op het krijgen van artrose. Bovendien is een cam deformiteit een mogelijk vermijdbare risicofactor. Wij hebben namelijk aangetoond dat een cam deformiteit vanaf 13 jarige leeftijd ontstaat en veel vaker voorkomt bij jeugdvoetballers dan bij ‘niet sportende controles’. Tevens ontwikkelt een cam deformiteit alleen maar tijdens skeletale groei en verandert de heupvorm niet meer nadat de proximale femorale groeischijf gesloten is. In de periode van botrijping leidt een te hoge belasting van de heup, waarschijnlijk vooral door bewegingen van flexie en exorotatie, tot adaptatie van het bot waardoor een cam deformiteit ontstaat. De sterke associatie van een cam deformiteit met artrose in combinatie met het feit dat het onstaan van een cam deformiteit mogelijk vermijdbaar is, suggereert een potentiële preventieve target om heupartrose in de toekomst te voorkomen.