Pieter Bonnemaijer

Zuid-Afrikanen met een gemixte afkomst hebben een intermediair fenotype dat enige gelijkenis kent met dat van de witte Nederlanders. De zwarte SSA patiënten presenteerden zich ook op veel jongere leeftijd ten opzichte van de andere groepen. Dit geeft aan dat de ziekte bij deze populatie progressiever en destructiever is. We benadrukken daarom dat programma’s om ziektebewustzijn te creëren van bijzonder belang zijn in Afrika.

In Hoofdstuk 2.2 wilden we de relaties tussen genetische afkomst en centrale corneale dikte (CCT) en oogdruk (IOP) verder ophelderen. Hoewel sommige onderzoeken hebben gewezen op CCT als een onafhankelijke risicofactor voor POAG, ongeacht de bias ervan op Goldmann IOP-metingen, kon beoordeling van Afrikaanse literatuur dit concept niet valideren in case-control studies. In een groep van Zuid-Afrikaanse Cape Coloured glaucoompatiënten en controles die een sterk gemengde afkomst hebben (Afrikaans, Aziatisch, Europees) waren we in staat om deze relaties op een onbevooroordeelde manier te bestuderen door de mate van genetische Afrikaanse afkomst (GAA) te meten. We ontdekten dat GAA geassocieerd was met dunnere CCT en dat toename van GAA bij POAG-patiënten geassocieerd was met hogere IOP. Een belangrijk punt was dat het verschil in CCT tussen POAG-patiënten en controles afnam bij hogere proporties van GAA.

Nieuwe genetische varianten geassocieerd met POAG in populaties van sub-Sahara Afrikaanse afkomst

In Hoofdstuk 3.1 lieten we de resultaten zien van de eerste GWAS van POAG met deelnemers uit continentaal Afrika. We identificeerden een nieuwe kandidaat-locus in het EXOC4 gen dat genoomwijde significantie bereikte in de eerste fase van de studie. EXOC4 codeert voor een eiwit dat betrokken is bij exocytose, een belangrijk proces tijdens de uitgroei van neuronen. Replicatie van onze bevinding in verschillende onafhankelijke cohorten van SSA afkomst mislukte, waarschijnlijk als gevolg van verschillen in linkage disequilibrium-patronen die Afrikaanse populaties karakteriseren en die aanleiding geven tot een lagere statistische power. Een genetische risicoscore, bestaande uit POAG-varianten die eerder waren geïdentificeerd in Europese en Aziatische studies, was statistisch significant geassocieerd met POAG in onze studie. De individuele effectgroottes van de bestudeerde varianten waren daarentegen aanzienlijk kleiner in vergelijking met de Europese en Aziatische resultaten. Onze resultaten suggereren daarom dat gevestigde genetische risicofactoren een rol kunnen spelen bij POAG in SSA populaties, maar waarschijnlijk in mindere mate. De reeds bekende POAG-varianten verklaren dus niet de hogere ziektelast die in deze populaties wordt aangetroffen.

Om de statistische power te verbeteren, hebben we ons aangesloten bij een internationaal genetisch consortium van POAG-onderzoeken. Dit consortium omvat meer dan 26 000 personen van SSA-afkomst of SSA-gemixte afkomst (The Genetics of Glaucoma in People of African Descent (GGLAD) Consortium). In Hoofdstuk 3.2 presenteren wij de resultaten van een grote GWAS die in dit consortium is uitgevoerd. Eén locus in het APBB2-gen bereikte genoomwijde significantie en kon gerepliceerd worden in onafhankelijke studies. Het APBB2-gen is betrokken bij de proteolytische verwerking van amyloïde precursoreiwitten. Deze variant is uniek voor Afrikaanse populaties. Het amyloïde precursoreiwit is nodig voor de normale ontwikkeling van de retina. Proteolytische verwerking produceert echter amyloïde beta-peptiden; die giftig zijn en verenigen om amyloïde plaques te vormen, een bekend kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Immunohistochemische analyse van de retina en primaire visuele cortexweefsels van post-mortem Afro-Amerikanen, suggereerde een relatie tussen het APBB2-risico-allel, verhoogde APBB2-expressie in het netvlies en verhoogde amyloïde plaque-afzetting. Deze voorgestelde pathologische mechanismen vereisen echter nog verdere validatie in grotere onderzoeken.

Fenotypische en genetische associaties met glaucoom-endofenotypen

In Hoofdstuk 4.1 hebben we de systemische en oculaire determinanten van peripapillaire retinale zenuwvezellaagdikte (pRNFLT) onderzocht in 8 populatiestudies van het E3 consortium. We bevestigden de eerder gerapporteerde associaties van leeftijd en sferisch equivalent met pRNFLT en identificeerden verschillende aanvullende factoren die geassocieerd zijn met pRNFLT. We vonden dat IOP, beroerte en hypertensie geassocieerd waren met dunnere pRNFLT. Ook vonden we een trend in verlaagde pRNFLT bij patiënten met dementie. Onze resultaten impliceren dat ook niet direct aan glaucoom gerelateerde ziekten pRNFLT-metingen kunnen beïnvloeden. Microvasculaire aandoeningen en neuronale degeneratie moeten daarom in beschouwing worden genomen bij het interpreteren van de pRNFLT bij screening en behandeling van glaucoom.

Hoofdstuk 4.2 onderzoekt nieuwe statistische methoden om fenotypisch en genetisch gecorreleerde glaucoom endofenotypen gezamenlijk te analyseren, en om pleiotrope genetische loci te vinden. We voerden een multi-trait GWAS uit van anatomische papil parameters (verticale cup-disc ratio, grootte van de neuroretinale rand van de papil en grootte van de papil), die een hoge genetische en fenotypische correlatie vertoonden. We identificeerden twee loci in PPPNRPS-PLEKHGP en in de buurt van SERPINEP die repliceerden in onafhankelijke Aziatische cohorten.

Ten slotte worden in Hoofdstuk 5 de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift besproken en geplaatst in de context van mijn visie op de pathofysiologie van glaucoom. Ook worden de uitdagingen besproken die we tegenkwamen bij het uitvoeren van dit onderzoek en doe ik suggesties voor toekomstig onderzoek.