Nienke Van Os

Introductie

A-T is een zeldzame, erfelijke neurodegeneratieve ziekte die veroorzaakt wordt door mutaties op beide allelen van het ATM gen. Dit gen codeert voor het eiwit ATM kinase, dat onder andere betrokken is bij controle van de celcyclus en herstel van schade aan dubbelstrengs-DNA. A-T debuteert op de jonge kinderleeftijd met een combinatie van cerebellaire ataxie en extrapiramidale bewegingsstoornissen, oculomotore apraxie, oculocutane teleangiëctasieën, immuundeficiëntie, respiratoire problemen, endocriene afwijkingen en een verhoogd risico op het ontstaan van maligniteiten. Patiënten met A-T zijn meestal voor hun tienerjaren rolstoelafhankelijk en hebben een verkorte levensverwachting. Sommigen hebben een milder ziektebeloop en worden ‘variant’ A-T patiënten genoemd.

In dit proefschrift wordt het ziektebeloop van patiënten met klassiek en variant A-T op de volwassen leeftijd beschreven (deel I) en worden factoren geïdentificeerd die van invloed zijn op de klinische heterogeniteit (deel II). Daarnaast bevat dit proefschrift richtlijnen voor de behandeling van zowel patiënten met A-T als heterozygote dragers van een mutatie in het ATM gen (deel III). De belangrijkste bevindingen worden hieronder samengevat.

Deel I: Ataxia-teleangiëctasia: Ziektebeloop op de volwassen leeftijd

Aangezien de meeste patiënten met de klassieke vorm van A-T overlijden voordat ze de leeftijd van 30 jaar bereiken, zijn diegene die langer dan 30 jaar leven relatief oude patiënten met A-T. In hoofdstuk 2 wordt het fenotype van deze groep beschreven. Hiervoor zijn gegevens van zeven patiënten uit het Nederlandse cohort gecombineerd met gegevens van 14 patiënten die in de wetenschappelijke literatuur zijn beschreven. Het blijkt dat klassiek A-T, ook in het eindstadium, een ernstige en progressieve multisysteemziekte is. Patiënten ervaren problemen in zowel fysieke en functionele, als psychosociale domeinen. Het neurologische beeld van deze oudere patiënten wordt gekenmerkt door een progressieve neuropathie met voorhoornlijden. Cerebellaire ataxie en extrapiramidale bewegingsstoornissen zijn bij deze groep niet evident aanwezig. Daarnaast verliezen deze patiënten hun willekeurige motoriek, wat resulteert in een tetraparese en een ‘hangend hoofd’. De meeste problemen bij oudere patiënten met klassiek A-T zijn het resultaat van de voortijdige veroudering die ontstaat door het onderliggende DNA-hersteldefect. Omdat de meeste oudere patiënten met klassiek A-T in deze studie zich terugtrokken van screening en medische zorg, en omdat het aantal beschrijvingen van oude patiënten in de literatuur beperkt was, zijn toekomstige studies nodig om meer inzicht te krijgen in de omvang van deze problemen en ter optimalisatie van preventie, counseling en (palliatieve) zorg. Bij oudere patiënten met klassiek A-T moeten keuzes omtrent levensverlengende behandelingen met de patiënten samen besproken worden.

In hoofdstuk 3 worden de klinische, genetische en moleculaire kenmerken van 57 patiënten met variant A-T uit de Nederlandse en Britse A-T cohorten onderzocht. De resultaten laten zien dat de ziekteprogressie bij patiënten met variant A-T over het algemeen mild is. Alhoewel de meeste (46 van de 57) patiënten met variant A-T hun eerste symptomen ontwikkelden in de eerste decade van het leven, was de mediane leeftijd waarop ze voor het eerst een rolstoel nodig hadden 20 jaar. Patiënten hadden een neurologisch fenotype met a) voornamelijk ataxie en/of perifere neuropathie, inclusief (n=28) of exclusief (n=19) extrapiramidale betrokkenheid, of b) voornamelijk extrapiramidale kenmerken (n=10). Patiënten met een puur extrapiramidaal begin van de ziekte leken een milder ziektebeloop te hebben dan andere patiënten met variant A-T. Geen van de patiënten in deze studie had een ernstige longziekte of immunologische complicaties, terwijl sommigen geen oculocutane teleangiëctasieën of een normale serum AFP-waarde hadden (respectievelijk 21 van de 56 en 3 van de 45). Alle patiënten hadden een verhoogd risico op het ontstaan van maligniteiten. Bij patiënten met variant A-T zijn missense mutaties in het ATM gen, vergeleken met andere type mutaties, geassocieerd met een mildere neurologische presentatie maar met een hoger risico op maligniteiten.

In hoofdstuk 4 worden de neurologische trajecten van 105 patiënten met een milde vorm van A-T uit het Nederlandse cohort en de literatuur bestudeerd. We baseerden de term ‘mild A-T’ strikt op het neurologische fenotype: alle patiënten met een debuterend of dominant neurologisch symptoom anders dan ataxie, een latere debuutleeftijd of langzamere ziekteprogressie dan patiënten met klassiek A-T werden geïncludeerd. De verschillende neurologische patronen werden gecategoriseerd op basis van debuutleeftijd, debuterend symptoom en verder ziektebeloop. Dit resulteerde in de identificatie van de volgende zes verschillende trajecten: 1) op de kinderleeftijd debuterende extrapiramidale symptomen met latere ataxie (n=18), 2) op de kinderleeftijd debuterende ataxie met latere extrapiramidale symptomen (n=35), 3) op de kinder- tot adolescente leeftijd debuterende geïsoleerde dystonie zonder ataxie (n=23), 4) op de kinder- tot adolescente leeftijd debuterende geïsoleerde milde cerebellaire symptomen (n=22), 5) op de kinder- tot volwassen leeftijd debuterende prominente spierzwakte met latere ataxie (n=2) en 6) op de volwassen leeftijd debuterende extrapiramidale symptomen met latere motorische voorhoornaandoening (n=5). Het niet als zodanig herkennen van milde vormen van A-T kan een groot probleem zijn, bijvoorbeeld vanwege de verhoogde stralingsgevoeligheid en het risico op maligniteiten dat deze patiënten hebben. Een gedetailleerde beschrijving van het beloop van de verschillende neurologische verschijnselen van patiënten met milde vormen van A-T zou kunnen bijdragen aan het sneller stellen van de diagnose.

Deel II: Factoren die bijdragen aan de klinische heterogeniteit van ataxia-teleangiëctasia

Hoofdstuk 5 beschrijft genotype-fenotype correlaties bij patiënten met A-T met één van twee veelvoorkomende ATM genmutaties: de ATM c.3576G>A splice site mutatie of de ATM c.8147T>C missense mutatie. Retrospectieve data van Nederlandse, Duitse, Franse en Italiaanse patiënten met A-T en een van deze twee mutaties werden gecombineerd en vergeleken met data van 51 Nederlandse patiënten met klassiek A-T. De resultaten laten zien dat patiënten met A-T en één of twee ATM c.3576G>A mutaties (n=35) een milder klassiek fenotype hebben met een langere levensverwachting. Ook hebben deze patiënten een lager risico op het ontwikkelen van een immuundeficiëntie, pulmonale ziekte of maligniteit. Patiënten met één ATM c.8147T>C mutatie (n=24) hebben een variant fenotype van A-T met bijkomend mildere neurologische symptomen en minder teleangiëctasieën. De oudste patiënt met A-T tot nu toe beschreven, een 78-jarige vrouw, is compound heterozygoot voor de ATM c.8147T>C mutatie. Er wordt verondersteld dat een kleine – soms niet detecteerbare – hoeveelheid ATM kinase activiteit verantwoordelijk is voor de relatief gunstige prognose van deze patiënten.

Hoofdstuk 6 onderzoekt retrospectief welke factoren van invloed zijn op de overleving van 61 patiënten met A-T uit het Nederlandse cohort. Hierbij is met name naar immunologische factoren gekeken. De studie liet zien dat patiënten met klassiek A-T een verkorte levensverwachting hebben vergeleken met patiënten met variant A-T en dat maligniteiten en respiratoire insufficiëntie de voornaamste doodsoorzaken waren. De aanwezigheid van een maligniteit heeft een negatieve invloed op de overleving van patiënten met klassiek A-T. Bijna alle (17 van de 19) patiënten met A-T overleden binnen één jaar nadat de diagnose van een maligniteit werd gesteld. Ook de aanwezigheid van een IgG2-deficiëntie of een AT-HIGM fenotype verkorten de levensverwachting van mensen met A-T. Patiënten met AT-HIGM lijken een extreem hoog risico op vroeg overlijden te hebben, aangezien slechts één patiënt met AT-HIGM uit het Nederlandse cohort (n=7) en de literatuur (n=15) adolescentie overleefde. Hierbij moet opgemerkt worden dat vier patiënten nog in leven maar nog niet volwassen waren. Daarom lijken patiënten met AT-HIGM het meest geschikt voor inclusie in toekomstige therapeutische trials.

Deel III: Klinisch management van patiënten met ataxia-teleangiëctasia en heterozygote ATM mutatie dragers

Hoofdstuk 7 geeft een overzicht van frequent voorkomende medische problemen die patiënten met klassiek en variant A-T in het beloop van hun ziekte kunnen ondervinden en geeft een praktische richtlijn met aanbevelingen voor de behandeling van deze patiënten. Longitudinale follow-up en behandeling van patiënten met A-T dient zich te focussen op problemen in de domeinen neurologie, immunologie en infectieziekten, pulmonologie, anesthesie, oncologie, endocrinologie en voeding. Vanwege de zeldzaamheid, complexiteit en ernst van A-T zouden patiënten bij voorkeur door een deskundig en ervaren multidisciplinair team van zorgverleners behandeld moeten worden. Aangezien er maar weinig wetenschappelijk bewijs is voor de behandeling van A-T, zijn de aanbevelingen in de richtlijn gedeeltelijk gebaseerd op de ervaringen van experts.

De aanbevelingen beschreven in hoofdstuk 7 kunnen niet wereldwijd geïmplementeerd worden. Hoofdstuk 8 biedt een praktische richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met A-T die leven in gebieden met beperkte voorzieningen. Het voorkomen van A-T in deze gebieden wordt waarschijnlijk niet volledig gerapporteerd, mede gezien de hoge mate van consanguïniteit en omdat er een tekort is aan gespecialiseerde zorgverleners die de ziekte herkennen, vaststellen en registreren. Omdat sommige diagnostische onderzoeken en behandelingen in gebieden met beperkte voorzieningen niet altijd beschikbaar en betaalbaar zijn, maakt hoofdstuk 8 een onderscheid tussen wat gedaan kan worden en wat gedaan moet worden. Diagnostische en therapeutische opties worden daarbij geprioriteerd op basis van medische noodzaak, beschikbaarheid en kosten. Zo is het bepalen van het AFP gehalte in het serum voldoende om de waarschijnlijkheidsdiagnose A-T te stellen en is het optimaliseren van de voedingstoestand van patiënten met A-T in deze gebieden extra belangrijk om ziekte-gerelateerde complicaties te voorkomen.

Hoofdstuk 9 focust zich op heterozygote dragers van een mutatie in het ATM gen. Eerdere studies lieten zien dat vrouwelijke bloedverwanten van patiënten met A-T een verhoogd risico op borstkanker hebben, maar een richtlijn voor de behandeling van deze risicogroep ontbrak. In hoofdstuk 9 werd de literatuur systematisch beoordeeld en werden zeven studies (van Amerikaanse, Engelse, Franse en Noorse cohorten van A-T families) geïncludeerd in een meta-analyse. Het blijkt dat de levensverwachting van heterozygote ATM mutatie dragers 7-8 jaar verkort is door mortaliteit aan maligniteiten en ischemische hartziekten. Daarnaast hebben dragers een verhoogd risico op het ontwikkelen van een maligniteit, met name van het maagdarmstelsel en borstkanker bij vrouwen. Ook beschrijft hoofdstuk 9 het wetenschappelijk bewijs (van in vivo en in vitro studies) voor andere mogelijke gezondheidsrisico’s voor dragers, zoals radiosensitiviteit en cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten, en concludeert dat toekomstige studies in deze groep nodig zijn. Tenslotte bevat hoofdstuk 9 een evidence-based richtlijn voor de behandeling van dragers. Geïntensiveerde screening naar borstkanker buiten nationale bevolkingsonderzoeken wordt geadviseerd voor alle vrouwelijke ATM mutatie dragers tussen de 40 en 50 jaar en voor vrouwelijke dragers van de ATM c.7271T>G mutatie vanaf 25 jaar.

De discussie in hoofdstuk 10 bevat methodologische overwegingen wat betreft de studieopzet en -populatie en de gebruikte methoden van dataverzameling. Verder worden de belangrijkste bevindingen van de voorgaande hoofdstukken bediscussieerd in het licht van de bestaande literatuur. Tenslotte worden implicaties voor de dagelijkse klinische praktijk genoemd en worden er aanbevelingen voor toekomstig onderzoek gedaan.

List of abbreviations

AD Autosomal dominant
ADL Activities of daily living
AFP Alpha-fetoprotein
AH Anterior horn cell disease
ALT Alanine transaminase
AOA Ataxia with oculomotor apraxia
AON Antisense oligonucleotide
AR Autosomal recessive
AST Aspartate transaminase
A-T Ataxia-telangiectasia
AT-HIGM A-T with hyper IgM phenotype with hypogammaglobulinemia
ATM A-T mutated
AT-NEST A-T Neurological Examination Toolkit
AVED Ataxia with vitamin E deficiency
BMI Body Mass Index
CCAS Cerebellar cognitive affective syndrome
cDNA Complementary DNA
CI Confidence interval
CP Cerebral palsy
CT Computed tomography
EEG Electroencephalography
EMG Electromyography
EP Extrapyramidal
FA Friedreich ataxia
GABA ɣ-aminobutyric acid
HIV Human Immunodeficiency Virus
HR Hazard ratio
I-BFM International BFM
Ig Immunoglobulin
IGF-1 insulin-like growth factor 1
ILD Interstitial lung disease
L-DOPA 3,4-dihydroxyphenylalanine
LFTs Liver function tests
LOVD Leiden Open Variation Database
LP Lumbar puncture
MMR Measles, Mumps, Rubella
MRI Magnetic resonance imaging
NAD+ Nicotinamide adenine dinucleotide
NMDA N-methyl-D-aspartate
OMA Oculomotor apraxia
OR Odds ratio
ROS Reactive oxygen species
RR Rate ratio
SARA Scale for Assessment and Rating of Ataxia
SCA Spinocerebellar ataxia
SCT Stem cell transplantation
SD Standard deviation
SWI Susceptibility-weighted imaging
USAID United States Agency for International Development
VZV Varicella-zoster virus
WHO World Health Organization
XCIND X-ray radiation sensitivity, cancer susceptibility, immunodeficiency, neurological abnormalities, double strand DNA breakage

Patients in this thesis (from the Dutch cohort)

Patient Family Gender Birth Death Phenotype Chapter in this thesis (2, 3, 4, 5, 6)
1 1 M 1957 51 Variant 37c V3 47c
2 1 M 1962 48 Variant 37b V2 47a
3 1 M 1963 - Variant 37a V1 47b
4 2 F 1958 - Variant 41 VN2 46 55.D5
5 3 F 1958 - Variant 40 VNN 42 55.D3
6 4 F 1960 57 Variant 19 VNP 39
7 5 M 1960 54 Classic 7 13 *
8 6 F 1962 47 Variant 39 VNO 40 55.D1
9 7 F 1962 27 Classic 19 *
10 8 F 1964 52 Classic 5 35b *
11 8 F 1965 49 Classic 4 35a *
12 9 M 1964 14 Classic 20b *
13 9 M 1972 26 Classic 20a *
14 10 M 1969 23 Variant V6 44b
15 10 F 1975 - Variant 36 V7 44a
16 11 M 1970 40 Classic 6 11 *
17 12 M 1971 10 Classic 18b *
18 12 F 1979 22 Classic 18a *
19 13 F 1971 - Variant 50 V9 41 55.D2
20 14 F 1972 - Variant 18a V4 45b
21 14 M 1975 - Variant 18b V5 45a
22 15 V 1974 - Variant 38 V8 43 55.D4
23 16 M 1979 - Classic 3 23b 24.D2b
24 16 F 1986 24 Classic 23a 24.D2a
25 17 F 1979 10 Classic 9b *
26 17 F 1985 21 Classic 9a *
27 18 M 1979 17 Classic 36 *
28 19 M 1980 26 Classic 15b *
29 19 F 1994 9 Classic 15a *
30 20 F 1982 15 Classic 32 *
31 21 M 1982 - Classic 2 24a *
32 21 F 1986 - Classic 1 24b *
33 22 F 1983 22 Classic 7 *
34 23 M 1983 9 Classic 30 *
35 24 M 1985 17 Classic 28 *
36 25 M 1989 - Variant VN4
37 26 M 1989 9 Classic 2a *
38 26 F 1998 12 Classic 2b *
39 26 F 2001 10 Classic 2c *
40 27 F 1989 25 Classic 29
41 28 F 1990 10 Classic 34 *
42 29 F 1992 - Classic 22 24.D1
43 30 M 1992 - Classic 12 *
44 31 F 1992 14 Classic 3 *
45 32 M 1993 - Classic 21 *
46 33 M 1993 13 Classic 1 *
47 34 M 1994 - Classic 6 *
48 35 M 1994 15 Classic 31 *
49 36 M 1996 18 Classic 33 *
50 37 F 1998 9 Classic 4 *
51 38 F 1999 9 Classic 8 *
52 39 M 1999 - Classic 17a *
53 39 F 2004 4 Classic 17b *
54 40 M 2001 - Classic 10 *
55 41 F 2001 15 Classic 16 *
56 42 F 2003 - Classic *
57 43 F 2003 - Classic *
58 44 F 2005 - Classic 25 *
59 45 F 2005 - Classic 37 *
60 46 M 2006 - Classic *
61 47 M 2007 - Classic 26 *
62 48 F 2010 - Classic *
63 49 M 2010 - Classic 38 *
64 50 F 2010 - Classic *
65 50 M 2013 - Classic *
66 51 M 2011 - Classic *
67 52 M 2012 - Classic *
68 53 M 2013 - Classic *
69 54 M 2014 - Classic *
70 55 F 2016 - Classic 24.D3

*Patient was included in the classic A-T reference group of 51 patients.
Due to differences in follow-up times, reported ages in publications may vary. In Chapter 3, age of last clinical assessment was used.

Data management statement

The work described in chapters 2-6 was approved by the Regional Committee on Research involving Human Subjects Region Arnhem-Nijmegen, the Netherlands (file number 2015-2249). This research was funded by the Twan Foundation Veenendaal, the Netherlands, and ‘Manna’ Nijmegen, the Netherlands.

All data described in this thesis are stored and can be found at the general Radboudumc server (\umcms011neuro_onderzoek$Ataxia-teleangiëctasia). This folder contains the study protocol, ethical approval, consent forms, and final manuscripts, as well as the Excel files with pseudo anonymous data extracted from the patients’ medical records, SPSS and Review Manager databases and output, and Endnote libraries. The statistical analyses were conducted using SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). The privacy of the patients described in this thesis is warranted by use of random individual subject codes. A key file was stored separately from the study data at the Radboudumc server of the Department of Pediatrics (K:KG–Klinisch WOYAtaxia-teleangiëctasia).

The datasets analysed during the studies and the identification code are accessible by authorized persons only. Datasets are available from the corresponding author upon reasonable request. The data are documented in English or Dutch, and are adequately documented to be reusable for further research and analysis.