Maya Schulpen

De ziekte kanker heeft vanwege haar hoge incidentie en sterfte een nadelige invloed op het leven van veel mensen. Naar schatting had ongeveer tien procent van de gediagnosticeerde kankers in Nederland in 2010 voorkomen kunnen worden door gezonde voeding. Het traditionele mediterraan dieet (MD) kan worden gedefinieerd als het voedingspatroon dat eind jaren ’50, begin jaren ’60 van de vorige eeuw kenmerkend was voor gebieden grenzend aan de Middellandse Zee waar olijven werden geteeld (Hoofdstuk 1). Het MD was een plantaardig dieet dat werd gekarakteriseerd door een hoge inname van groenten, fruit, peulvruchten, noten, volkoren graanproducten en olijfolie (een bron van enkelvoudig onverzadigde vetzuren). De inname van vlees en zuivelproducten was daarentegen laag. Alcohol werd geconsumeerd in matige hoeveelheden, met name gedurende de maaltijd.

Er zijn meerdere gezondheidsvoordelen toegeschreven aan het MD, waaronder een verlaagde sterfte en een verlaagd risico op hart- en vaatziekten. Hoewel het mogelijk gunstige effect van het MD op het risico op kanker de afgelopen jaren in toenemende mate is onderzocht, is het huidige bewijs voor de meeste kankersoorten nog beperkt. Daarnaast waren de resultaten van onderzoeken niet altijd consistent en hadden veel studies een patiëntcontrole-opzet. Het patiëntcontrole-onderzoeksdesign is gevoelig voor bias, om welke reden cohortonderzoeken de voorkeur hebben. Tot slot verschilt het verband met het MD mogelijk tussen de geslachten en/of subtypen van kankersoorten. Dit is echter zelden in prospectieve studies onderzocht. Het doel van dit proefschrift was daarom om het verband tussen naleving van het MD en incidentie van zowel kanker in het algemeen als verscheidene kankersoorten (i.c. long-, borst-, slokdarm-, maag-, alvleesklier-, colorectaal-, prostaat- en blaaskanker) in Nederland te onderzoeken in een prospectieve setting. Hierbij hebben we ook aandacht besteed aan mogelijke verschillen in associaties tussen mannen en vrouwen en subtypen van de onderzochte kankersoorten. De mate van naleving van het MD werd vastgesteld met behulp van twee a priori gedefinieerde MD-scores, namelijk de ‘alternate Mediterranean diet score’ (aMED) en de ‘modified Mediterranean diet score’ (mMED). Alcoholconsumptie is een risicofactor voor meerdere vormen van kanker. Daarom hebben we gereduceerde varianten van aMED en mMED gecreëerd (respectievelijk aMEDr en mMEDr) waar alcoholconsumptie geen deel van uitmaakt. Vervolgens hebben we de ‘performance’ van modellen met gereduceerde (zonder alcohol) en originele (met alcohol) MD-scores vergeleken. Onder ‘model performance’ verstaan we de mate waarin een statistisch model de geobserveerde data verklaart. Voor ons onderzoek hebben we met name gebruik gemaakt van data van de 120.852 deelnemers van de Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker (NLCS). Bij aanvang van deze studie in september 1986 waren de deelnemers tussen de 55 en 69 jaar oud. Om de statistische power te vergroten, hebben we de relatie tussen naleving van het MD en het risico op alvleesklierkanker onderzocht door resultaten van de NLCS en het Nederlandse cohort van de European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-NL) samen te voegen. Het EPIC-NL cohort is gevormd tussen 1993 en 1997 en bestaat uit 40.011 mannen en vrouwen in de leeftijd van 20-70 jaar. NLCS-deelnemers zijn voor maximaal 20,3 jaar gevolgd voor het optreden van kanker. De mediane follow-up in EPIC-NL was 19,2 jaar.

De performance van de modellen was voor de meeste kankersoorten vergelijkbaar of beter wanneer de naleving van het MD werd vastgesteld met behulp van aMEDr dan wanneer dit was gebeurd met mMEDr. Daarom hebben we besloten dat aMEDr onze belangrijkste maat was in de bepaling van naleving van het MD. Tevens heeft de score variant zonder alcohol de voorkeur, omdat alcoholconsumptie een risicofactor is voor verscheidene kankersoorten. Hogere MD-scores (aMEDr) waren geassocieerd met een niet statistisch significant verlaagd risico op longkanker bij mannen en vrouwen (Hoofdstuk 2). De inverse verbanden leken het sterkst bij vrouwen en nooit-rokers. De sterkte van de associatie leek ook te variëren tussen de histologische longkanker-subtypen, met name bij mannen. Heterogeniteitstesten waren echter niet statistisch significant.

Een toename in aMEDr was ook geassocieerd met een niet statistisch significant verlaagde incidentie van postmenopauzale borstkanker bij vrouwelijke NLCS-deelnemers (Hoofdstuk 3). Stratificatie op basis van oestrogeenreceptor (ER) status liet zien dat het inverse verband sterker en enkel statistisch significant was voor het ER-negatieve subtype. We zagen een vergelijkbaar patroon voor de progesteronreceptor (PR) en gecombineerde ER/PR subtypen. Tot slot hebben we de resultaten van de NLCS gecombineerd met resultaten van eerder gepubliceerde cohortstudies in random-effects meta-analyses. De resultaten van deze meta-analyses kwamen overeen met de NLCS-bevindingen. MD-scores were invers geassocieerd met het risico op postmenopauzale borstkanker, met name van het ER-negatieve subtype.

Slokdarm- en maagkanker-subtypen, gedefinieerd op basis van respectievelijk histologie en anatomische locatie, verschillen mogelijk in etiologie. De relatie tussen naleving van het MD en het risico op slokdarm- en maagkanker-subtypen was het onderwerp van Hoofdstuk 4. Hogere MD-scores waren bij mannen geassocieerd met een significant verlaagd risico op plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC). aMEDr was echter niet geassocieerd met het risico op ESCC bij vrouwen of het risico op adenocarcinoom van de slokdarm (EAC) bij zowel mannen als vrouwen. Wat betreft de maagkanker-subtypen vonden we inverse verbanden tussen aMEDr en risico’s op cardia en non-cardia adenocarcinoom van de maag (respectievelijk GCA en GNCA) bij beide geslachten. De gevonden verbanden waren echter alleen statistisch significant bij mannen.

Het verband tussen naleving van het MD en het risico op alvleesklierkanker werd in Hoofdstuk 5 onderzocht met behulp van data verzameld in de NLCS en EPIC-NL cohorten. aMEDr was niet statistisch significant geassocieerd met het risico op microscopisch bevestigde alvleesklierkanker (MCPC) in gepoolde en cohort-specifieke analyses, ongeacht geslacht. Er was sprake van mogelijke effectmodificatie door rookstatus. Er leek een zwak en niet significant invers verband aanwezig te zijn bij nooit-rokers, terwijl hiervoor geen aanwijzingen waren bij onderzoeksdeelnemers die wel ooit hadden gerookt. De conclusie was vergelijkbaar wanneer ook niet-microscopisch bevestigde gevallen van alvleesklierkanker in de analyses werden meegenomen.

aMEDr was eveneens niet statistisch significant geassocieerd met het risico op colorectaalkanker (Hoofdstuk 6). Dit was het geval voor alle onderzochte anatomische subtypen (i.e. colon, proximale colon, distale colon en rectum) bij zowel mannen als vrouwen.

In Hoofdstuk 7 hebben we associaties tussen naleving van het MD en het risico op prostaat- en blaaskanker onderzocht. Associaties met prostaatkankerrisico zijn apart geschat voor ‘advanced’ (oftewel van een gevorderd stadium) en ‘nonadvanced’ tumoren op het moment van diagnose. Deze tumoren verschillen mogelijk in etiologie en risicofactoren. De subgroep van ‘nonadvanced’ prostaatkankers bestaat met name uit minder agressieve tumoren die mogelijk nooit een klinisch relevant stadium zullen bereiken. Daarom beschouwen we het risico op ‘advanced’ prostaatkanker als de belangrijkste uitkomstmaat. aMEDr was in onze analyses niet geassocieerd met het risico op ‘advanced’ prostaatkanker. Een statistisch significant positief verband werd echter gevonden voor ‘nonadvanced’ prostaatkanker. Hierbij moet worden opgemerkt dat mannen met een hoger opleidingsniveau en een gezondere leefstijl zich mogelijk meer bewust zijn van prostaatkanker en wellicht ook eerder gebruik zullen maken van de zorg en deel zullen nemen aan screeningsprogramma’s. Daarom is het aannemelijk dat ‘nonadvanced’ prostaattumoren in dit deel van de populatie vaker gediagnosticeerd worden. Er was geen indicatie voor een associatie tussen aMEDr en het risico op blaaskanker. Onze bevindingen waren vergelijkbaar voor blaaskanker in het algemeen, invasieve blaaskanker en niet-invasieve blaaskanker. De effectschattingen voor blaaskanker werden gebaseerd op zowel mannen als vrouwen.

De relatie tussen naleving van het MD en het risico op kanker in het algemeen was de focus van Hoofdstuk 8. Hogere MD-scores waren geassocieerd met een niet significant verlaagd risico op kanker bij vrouwen. Er was echter geen sprake van een relatie bij mannen. Tevens hebben we kankersoorten ingedeeld in subgroepen op basis van de relatie met roken, obesitas en alcoholconsumptie. Associaties met aMEDr waren bij vrouwen voor de verschillende subgroepen vergelijkbaar. Ofschoon ook bij mannen de verschillen tussen de subgroepen klein en irrelevant leken, waren heterogeniteitstesten bij mannen significant voor alle vergelijkingen. Deze observatie kan wellicht worden verklaard door de hoge statistische power. Zoals eerder beschreven was in dit proefschrift aMEDr (zonder alcohol) de primaire maat voor vaststelling van naleving van het MD. Grotendeels vergelijkbare resultaten werden verkregen wanneer we de originele aMED (inclusief alcohol) gebruikten. De model performance was in de meeste gevallen echter vergelijkbaar of beter voor de MD-score variant zonder alcohol.

In Hoofdstuk 9 hebben we geprobeerd om de bevindingen van dit proefschrift in perspectief te plaatsen door deze te relateren aan resultaten van eerdere studies en door beschouwing van enkele methodologische aspecten. Daarnaast worden hier implicaties voor de volksgezondheid en aanbevelingen voor vervolgonderzoek behandeld.

Op basis van dit proefschrift kunnen we concluderen dat naleving van het MD mogelijk verband houdt met een verlaagd risico op verschillende kanker(sub)typen in Nederland. Het MD zou daarom wellicht een interessante voedingsstrategie zijn voor de preventie van kanker in de Nederlandse samenleving. Het huidige bewijs volstaat echter nog niet voor de formulering van definitieve conclusies omtrent het mogelijk risicoverlagend effect van het MD op kanker. De inverse verbanden die we in dit proefschrift vonden, waren niet altijd statistisch significant en het aantal prospectieve cohortstudies is voor sommige kanker(sub)typen nog steeds beperkt. Zowel onze bevindingen als de literatuur wekken de indruk dat associaties met naleving van het MD mogelijk verschillen tussen de geslachten en/of afhankelijk zijn van het kankersubtype dat wordt onderzocht. Onderzoeksresultaten worden in studies helaas nog lang niet altijd gespecificeerd naar geslacht en subtype. Toekomstige goed uitgevoerde cohort- en interventiestudies kunnen wellicht het bewijs leveren dat noodzakelijk is om de promotie van het MD in het licht van kankerpreventie te rechtvaardigen. Totdat dit daadwerkelijk het geval is kunnen beleidsmakers in Nederland overwegen om het MD als uitgangspunt te nemen voor de ontwikkeling van een gezond plantaardig voedingspatroon gericht op de preventie van chronische ziekten in het algemeen.

Valorization

The term “valorization” refers to the process of creating societal or economic value from scientific knowledge. In addition to education and research, valorization by law constitutes the third core task of Dutch universities. In this section, we will discuss how our key findings with regard to the potential cancer-protective effect of the Mediterranean diet (MD) in a non-Mediterranean population can be of significance to society apart from their scientific value through publication in impact journals.

Before elaborating on the valorization potential of our findings, we will first briefly introduce the concept of the MD and its key components. In this thesis, the traditional MD was defined as “the dietary pattern typical of the Mediterranean regions traditionally known for olive cultivation in the late 1950s and the early 1960s”. Consumption of plant foods (e.g., vegetables, fruits, legumes, nuts, and whole grains) was abundant in this dietary pattern, whereas the intake of animal foods (e.g., meat and dairy) was limited. Other characteristics of the traditional MD were the high ratio of monounsaturated to saturated fatty acids resulting from the generous consumption of olive oil and a moderate consumption of alcohol during meals [1, 2].

A considerable part of cancer cases is presumably preventable with healthy dietary habits. For the Dutch population, it has been estimated that approximately 10% of cancer diagnoses in 2010 could be ascribed to a less than optimal diet [3]. Society could benefit from nutritional research through the translation of results into dietary guidelines. For example, the World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research (WCRF/ AICR) has formulated nine recommendations for cancer prevention in their Third Expert Report in 2018 [4] after systematic review of the scientific literature focusing on the relation of diet, nutrition, and physical activity to cancer. According to the Expert Panel, the evidence with respect to a “Mediterranean type” dietary pattern was still inadequate to allow a meaningful recommendation. The findings of this thesis may be included in possible future Expert Reports of the WCRF/AICR and in this way contribute to the formulation of international lifestyle guidelines for cancer prevention.

Regarding the potential of the MD as a dietary strategy specifically aimed at cancer prevention, our results suggested that in the Netherlands, MD adherence may be associated with reduced risks of cancers of the lung, female breast (postmenopausal), esophagus (squamous cell carcinoma in men), and stomach. The prognosis of most of these cancer sites is relatively poor, stressing the importance of preventive strategies. However, as already discussed in Chapter 9 of this thesis, the currently available evidence does probably not suffice to recommend Dutch policymakers to promote the MD specifically for cancer prevention at this time.

In addition to its potentially favorable effect on cancer risk, MD adherence may be associated with various other health benefits, including reduced mortality and lower risks of several chronic diseases. This enables the formulation of a clear, consistent (with respect to disease risk) message to society and is likely to enhance the usability of the MD as a dietary strategy to improve the health status of the population. Furthermore, the MD is generally considered a palatable dietary pattern with a relatively low impact on the environment. Policymakers in the Netherlands could possibly use the MD as a framework to develop a healthy plant-based dietary pattern with the purpose of preventing chronic disease in general (see Chapter 9 for a more elaborate discussion).

The successful implementation of a healthy plant-oriented dietary pattern in the Dutch population most likely requires an integrative approach involving organized efforts of the government and society as a whole [4]. Policies are warranted that enable and encourage the adoption of the promoted dietary pattern by the community. In order to achieve these aims, such policy actions should influence the three domains of food environment, food system, and behavior change communication [4]. The behavior change domain encompasses educating people about health effects of food and nutrition by raising public awareness [4]. In this respect, (inter)national media attention has been paid to the health benefits of the MD in recent years. For example, our scientific article concerning MD adherence and postmenopausal breast cancer risk has been highlighted on (inter)national news websites. In addition to “unregulated” media attention, which is often concentrated on recent research papers showing positive health effects of MD adherence, Dutch authorities could play a role in promoting and disseminating a MD-derived plant-oriented dietary pattern in a more organized manner. In this instance, the Health Council of the Netherlands (“Gezondheidsraad”) and the Netherlands Nutrition Centre (“Voedingscentrum”) could get involved. Over the past decades, the Health Council of the Netherlands has issued several recommendations for a healthy dietary pattern targeted at the general Dutch population, with the most recent update being published in 2015 [5]. The Dutch dietary guidelines 2015 [5] were formulated by taking the latest scientific evidence concerning chronic disease risk into consideration and integrate information regarding nutrients, foods, and dietary patterns. According to the Dutch dietary guidelines 2015, recommended dietary patterns (including the traditional MD) characterized by a higher consumption of plant foods and a lower consumption of foods from animal origin, positively affect health [5]. The Netherlands Nutrition Centre is a leading authority that is committed to advising the public and health care professionals about healthy and more sustainable dietary habits and aims to encourage people to change their current eating habits accordingly [6]. The Netherlands Nutrition Centre has created the “Wheel of Five” (“Schijf van Vijf”) [5-7]. The “Wheel of Five” 2016 is a practical translation of the Dutch dietary guidelines 2015 for use in nutritional counseling, which has been complemented with specific recommendations in order to make sure that people meet their energy and nutrient requirements. Activities of the Netherlands Nutrition Centre promoting the dissemination of the “Wheel of Five” by health care professionals include educating this group about the “Wheel of Five” and its components in general, as well as its development and expected health benefits. Furthermore, information, materials, and tools (e.g., leaflets, posters, and explanatory videos) are provided to support the use of the “Wheel of Five” in clinical practice. For the general population, the website of the Netherlands Nutrition Centre contains a wealth of information and tools to help and encourage individuals to make healthier food choices. Along with a description of the “Wheel of Five”, the website features advice, recipes, daily meal plans, and e-tools (e.g., “Schijf van Vijf voor jou” and “Mijn eet-update”) to inspire people [6, 7].

In addition to the actions suggested above, informative presentations concerning the potential health benefits of the MD could be given at conferences for health care professionals, who could in turn transfer this knowledge to patients via nutritional counseling.

When confirmed, the findings of this thesis could contribute to a decrease in morbidity and mortality due to cancer (and possibly other chronic diseases) in the Netherlands through the formulation of dietary guidelines and an increased public awareness of the impact of diet and other lifestyle factors on people’s health. Interestingly, increasing adherence to the MD seemed to be especially associated with reduced risks of cancers with a relatively poor prognosis. In addition to a reduced social burden, the prevention of cancer may have economic benefits, such as decreased health care costs and a reduced loss of productivity at the workplace. Finally, adoption of a Mediterranean(-like) dietary pattern by the Dutch population is likely to have advantageous effects for the environment as well [8-13]. A study by Van Dooren et al. [11] compared greenhouse gas emissions and land use associated with six dietary patterns, including the average Dutch diet of 1998 and the MD, in female adults. Greenhouse gas emissions and land use for the MD were estimated to be clearly lower than for the average Dutch diet [11], which underscores the benefits of adopting a Mediterranean(-like) dietary pattern.