Maurits Sanders

Nederlandstalige samenvatting

Epilepsiechirurgie is momenteel de enige potentieel curatieve behandeling voor patiënten met medicatieresistente focale epilepsie. De preoperatieve besluitvorming is traditioneel gebaseerd op een combinatie van de klinische aanvalsbeschrijving (semiologie), EEG en beeldvorming. Een aangetoonde structurele afwijking, bij voorkeur zichtbaar op MRI en passend bij de elektro-klinische gegevens, geldt daarbij als voornaamste uitgangspunt bij de beoordeling van geschiktheid voor epilepsiechirurgie.

Tot voor kort speelde genetische diagnostiek nauwelijks een rol in het prechirurgische traject. Alleen bij kinderen met epileptische encefalopathieën of een syndromaal beeld werd soms genetisch onderzoek overwogen, maar bij focale epilepsie zonder duidelijke syndromale kenmerken werd het doorgaans niet relevant geacht.

Dankzij nieuwe DNA-analysetechnieken, zoals next-generation sequencing, en een een beter begrip van zowel aangeboren als verworven oorzaken van epilepsie is deze denkwijze veranderd. Bij kinderen met focale epilepsie worden inmiddels regelmatig genetische afwijkingen gevonden, ook wanneer MRI of weefselonderzoek geen afwijkingen laten zien. Daarmee verliest het traditionele onderscheid tussen een ‘structurele’ en een ‘genetische’ oorzaak klinische waarde, en krijgt genetisch onderzoek een steeds belangrijkere rol bij het begrijpen en classificeren van epilepsie.

De klinische meerwaarde van genetisch onderzoek binnen de prechirurgische besluitvorming is echter nog niet eenduidig vastgesteld. Belangrijke vragen zijn onder meer: wanneer is genetisch onderzoek geïndiceerd, hoe moeten genetische bevindingen worden geïnterpreteerd in relatie tot andere diagnostische gegevens, en heeft een genetische diagnose voorspellende waarde voor de uitkomst van epilepsiechirurgie? Ook is de vraag of genetisch onderzoek kan bijdragen aan een sneller en zorgvuldiger prechirurgisch traject, en hoe dit zich verhoudt tot het streven naar vroege interventie (vroege interventie leidt zoals bekend tot betere uitkomsten).

Dit proefschrift onderzoekt of, hoe en wanneer genetische diagnostiek zinvol kan worden ingezet in het prechirurgische evaluatietraject van patiënten met medicatieresistente focale epilepsie, en heeft tot doel de timing, selectie en uitkomst van epilepsiechirurgie te optimaliseren.

Deel I. De rol van genetisch onderzoek in epilepsiechirurgie

Hoofdstuk 2 schetst de genetische basis van epilepsie en de technologische ontwikkelingen die dit veld de afgelopen decennia hebben gevormd. Varianten in genen die betrokken zijn bij uiteenlopende biologische mechanismen (zoals ionkanaal- en synapsfunctie, transcriptieregulatie, metabolisme en het mTOR-signaalpad) kunnen ten grondslag liggen aan zowel focale als gegeneraliseerde epilepsieën, met of zonder structurele afwijkingen. De vroegere indeling in ‘idiopathische’ en ‘symptomatische’ epilepsieën is daarmee vervangen door een op etiologie gebaseerde classificatie. Hoewel inmiddels zeker is dat genetisch onderzoek waardevolle etiologische en prognostische informatie kan opleveren, maakt genetische diagnostiek nog nauwelijks deel uit van de prechirurgische evaluatie.

Hoofdstuk 3 beschrijft een systematische review van 36 studies naar chirurgische uitkomsten bij patiënten met medicatieresistente epilepsie en een genetisch bevestigde diagnose. De resultaten verschilden sterk per gen: chirurgie was vrijwel nooit succesvol bij varianten in ionkanaal- en synapsgenen (zoals SCN1A); bij patiënten met varianten in het mTOR-signaalpad (zoals DEPDC5, NPRL2 en NPRL3) blijkt epilepsiechirurgie daarentegen regelmatig succesvol. Deze bevindingen benadrukken de toegevoegde waarde van genetisch onderzoek tijdens de preoperatieve evaluatie.

Hoofdstuk 4 omvat een retrospectieve cohortstudie naar genetische diagnostiek bij 2385 patiënten die tussen 1990 en 2016 in het UMC Utrecht voor epilepsiechirurgie werden geëvalueerd. Genetisch onderzoek werd vooral uitgevoerd bij MRI-negatieve patiënten, maar bij bijna de helft pas nadat reeds een chirurgisch besluit was genomen. Pathogene varianten werden met name gevonden in ionkanaal- en synapsgenen en in het mTOR-signaalpad. Aanvalsvrijheid na de operatie trad uitsluitend op bij patiënten met een mTOR-variant, zowel bij MRI-positieve als bij MRI-negatieve gevallen. Opvallend was dat bij sommige patiënten, waaronder kinderen met een SCN1A-variant (geassocieerd met een diffuus pathofysiologisch mechanisme), de genetische diagnose pas werd gesteld na invasieve diagnostiek. De bevindingen maken duidelijk dat genetische diagnostiek, mits tijdig uitgevoerd, van waarde kan zijn om patiënten met een grote kans op een gunstig resultaat te onderscheiden van patiënten bij wie invasieve procedures naar verwachting weinig opleveren.

Deel II. Genetische mechanismen van focale epilepsie

Hoofdstuk 5 beschrijft vier kinderen met familiaire, therapieresistente focale epilepsie en histologisch bevestigde focale corticale dysplasie (FCD); allen hadden een erfelijke variant in een GATOR1-gen (DEPDC5, NPRL2 of NPRL3). Bij hen was het ziektebeloop (met ontwikkelingsachterstand, vroegere aanvang van de aanvallen en ongunstige postoperatieve uitkomst), ondanks typische kenmerken van FCD, ernstiger dan bij de ouder van wie de variant afkomstig was. Literatuuronderzoek bevestigde dit patroon van toenemende ernst in opeenvolgende generaties binnen families met GATOR1-gerelateerde epilepsie. Mogelijke verklaringen zijn incomplete penetrantie, second-hit varianten of mozaïcisme. Deze bevindingen suggereren dat familiair voorkomende GATOR1-gerelateerde FCD een genetisch gedefinieerde subgruoep vormt met verhoogde klinische complexiteit. De uitkomst van epilepsiechirurgie is bij deze groep minder goed voorspelbaar, waardoor een zorgvuldige preoperatieve afweging extra belangrijk is.

In hoofdstuk 6 onderzoeken we kiembaan- en somatische varianten in hersenweefsel van kinderen die een epilepsieoperatie ondergingen wegens (vermoedelijke) corticale aanlegstoornissen (malformations of cortical development, MCD). Bij FCD type II en hemimegalencefalie (HME) werden vooral varianten in het mTOR-signaalpad gevonden. Bij FCD type I, mild malformation of cortical development (mMCD) en mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia and epilepsy (MOGHE) was de genetische achtergrond heterogener, met onder andere SLC35A2-varianten. Ook in weefsel zonder duidelijke histologische afwijkingen werden somatische varianten aangetoond, onder meer in SLC35A2 en DEPDC5, vaak met een lage allelfrequentie (<5%). De resultaten benadrukken opnieuw het belang van gevoelige analysetechnieken, aangezien deze bijdragen aan een hogere diagnostische opbrengst en een betere genetische classificatie van zowel structurele als niet-structurele focale epilepsie. Hoofdstuk 7 beschrijft een Europese multicentrische studie naar operatieve uitkomsten bij niet-lesionale patiënten (met normale MRI en normaal weefselonderzoek) met focale epilepsie. Bijna de helft van de patiënten met temporaalkwabepilepsie werd aanvalsvrij, waarbij degenen die ook een hippocampectomie hadden ondergaan de beste uitkomsten hadden. Extratemporale chirurgie had daarentegen weinig succes. Ook invasieve monitoring hing, ongeacht de resectielocatie, samen met een slechtere uitkomst. Een langere epilepsieduur en aspecifieke gliose bleken eveneens ongunstige prognostische factoren. Genetisch onderzoek was slechts bij een klein deel van de patiënten verricht en had geen causale varianten opgeleverd. Deze resultaten laten zien dat resectieve epilepsiechirurgie ook bij afwezigheid van structurele afwijkingen zinvol kan zijn. Daarnaast laten de resultaten zien dat het tot op heden beperkte gebruik van genetische diagnostiek een beperking vormt, juist voor deze patiëntengroep. In de toekomst zullen deze patiënten baat hebben bij moleculair-genetisch onderzoek dat is gericht op betere etiologische classificatie en betrouwbare prognostische markers voor epilepsiechirurgie. Deel III. Timing, uitkomst en klinische integratie van genetisch onderzoek In hoofdstuk 8 evalueren we factoren die de timing van epilepsiechirurgie beïnvloeden bij kinderen met MCD of laaggradige epilepsie-geassocieerde tumoren (LEAT). Kinderen met LEAT werden gemiddeld sneller geopereerd dan patiënten met MCD. Vroege medicatieresistentie, zichtbaarheid van een focus op de eerste MRI en een latere leeftijd bij aanvang van de epilepsieaanvallen hingen samen met een korter interval tot operatie. Een korter interval hing bovendien samen met een betere uitkomst. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten die aanvankelijk als MRI-negatief werden beschouwd, werd in het expertisecentrum alsnog een focus geïdentificeerd. Deze bevinding benadrukt het belang van vroege verwijzing en beoordeling in gespecialiseerde centra. Op basis van de in dit proefschrift beschreven onderzoeken kom ik tot de volgende conclusies: 1. Epilepsiechirurgie kan succesvol zijn bij patiënten met een genetische oorzaak, maar de uitkomst varieert afhankelijk van het onderliggende pathofysiologische mechanisme (hoofdstuk 3). 2. Genetisch onderzoek kan de klinische besluitvorming ondersteunen en dient derhalve consequent en in een vroeg stadium te worden overwogen bij alle patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor epilepsiechirurgie (hoofdstuk 3 en 4). 3. Patiënten met GATOR1-gerelateerde familiaire FCD vormen een uitdagende subgroep, met een fenotype dat varieert tussen generaties en met gemiddeld minder gunstige chirurgische uitkomsten (hoofdstuk 5). 4. Bij sommige niet-lesionale patiënten werden somatische varianten met een lage allelfrequentie in hersenweefsel en mozaïcisme in bloed gevonden (hoofdstuk 6). 5. De prevalentie van somatische varianten bij patiënten met mMCD en bij patiënten met niet-lesionale epilepsie wordt vermoedelijk onderschat; deze bevinding benadrukt het belang van gevoelige sequencing-methoden met als doel een hogere diagnostische opbrengst en een betere prechirurgische besluitvorming (hoofdstuk 6). 6. Zelfs zogenoemde niet-lesionele patiënten, bij wie op MRI en in weefselonderzoek geen causale afwijkingen konden worden vastgesteld en bij wie de onderliggende genetische oorzaken onvolledig zijn opgehelderd, kunnen langdurige postoperatieve aanvalsvrijheid bereiken, met name na mesiotemporale resecties (hoofdstuk 7). 7. Het geringe succespercentage bij extratemporale, niet-lesionale chirurgie benadrukt de noodzaak van nadere moleculaire karakterisering teneinde betrouwbare voorspellers van de uitkomst te identificeren (hoofdstuk 7). 8. Een kortere tijd tussen de diagnose van epilepsie en operatie is onafhankelijk geassocieerd met een grotere kans op aanvalsvrijheid na epilepsiechirurgie (hoofdstuk 8). 9. Bij afwezigheid van duidelijke MRI-afwijkingen verdient vroege verwijzing naar een expertisecentrum aanbeveling (hoofdstuk 8).