Matthijs Van Gool

Longkanker is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak door kanker. Behandeling van vroeg stadium niet-kleincellig longkanker (NSCLC) bestaat uit lokale behandeling door middel van chirurgie of radiotherapie gericht op genezing. De overleving van vroeg stadium NSCLC varieert van 50 tot 93% na 5 jaar. Het effect van nabehandeling met chemotherapie op de overleving is bescheiden, met een geschat voordeel van 4% tot 8% na 5 jaar. Voorbehandeling met chemotherapie heeft als nadeel dat het de lokale behandeling uitstelt en hoewel het een vergelijkbare verbetering van de overleving geeft, wordt het niet als standaardbehandeling gebruikt. Daarentegen is het praktisch voordeel van het geven van preoperatieve/neoadjuvante behandeling (voorbehandeling) dat het de mogelijkheid geeft om “in vivo” (in het lichaam) de reactie van de tumor op een behandeling te beoordelen.

In de laatste decennia zijn uitgebreide technische ontwikkelingen op het gebied van genoom diagnostiek snel verlopen. Hierdoor is het mogelijk om de volgorde van het gehele erfelijk materiaal in steeds minder tijd en met minder kosten te bepalen. Met de ontdekking van relevante mutaties (wijzigingen in de erfelijke eigenschappen van het genoom) en gedereguleerde (intra)cellulaire signaleringsroutes is een beter begrip van tumortypes binnen NSCLC ontstaan. Dit heeft geleid tot nieuwe mogelijkheden voor een meer individuele behandeling van patiënten. De epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is een eiwit in de celmembraan en geeft signalen binnen de cel door. Deze receptor is veel voorkomend in de meeste NSCLC en was de eerste receptor waarvoor gerichte behandeling beschikbaar kwam. Daarom is EGFR een belangrijk doelwit voor behandeling geworden in een subgroep van NSCLC. Als de EGFR wordt gestimuleerd, kan dit leiden tot overlevingsactiviteiten van de cel. Een mutatie in deze receptor kan leiden tot onbeperkte groei en duplicatie van kankercellen. Bij NSCLC komen mutaties in EGFR voor bij ongeveer 10-15% van alle tumoren (bij de Westerse bevolking). EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKIs) zoals erlotinib zijn kleine moleculen die aan de receptor binden. Binding aan de receptor door erlotinib hindert intracellulaire signaleringsroutes en activering van celdeling en vermenigvuldiging. Door de (relatief) lage toxiciteit, significante en snelle tumorreactie/respons bieden EGFR-TKI’s de mogelijkheid om in de periode voorafgaand aan een operatie te worden gebruikt.

In dit perspectief werd een fase II (doel na te gaan wat de effecten zijn van een middel) "window of opportunity"-studie (MOSNEL) uitgevoerd. Het doel van deze studie was om te onderzoeken of erlotinib een extra bijdrage kan leveren aan de behandeling van vroeg stadium NSCLC. Patiënten met nieuw gediagnosticeerd operabel NSCLC, dat wil zeggen, klinische ziekte gestadiëerd als: T1-3 (tumor met maximale diameter van ≤7cm of met doorgroei in thoraxwand, pericard, nervus phrenicus of satelliet nodus in dezelfde kwab) N0-1 (geen of peribronchiale en/of hilaire en intrapulmonale afwijkende lymfeklieren aan dezelfde zijde), werden opgenomen in de studie.

Dit proefschrift behandelt verschillende modaliteiten en markers voor het vroegtijdig opsporen van therapierespons in operabel NSCLC. Van 2006 tot 2010 werden 60 patiënten geïncludeerd in deze studie. Alle patiënten kregen neoadjuvante erlotinib in een dosering van 1 tablet van 150 mg per dag gedurende een beoogde duur van 3 weken. Chirurgische resectie was gepland in de vierde week na het begin van de behandeling. Een baseline [18F]-fluorodeoxyglucose positronemissietomografie samengevoegd met een lage dosis computertomografie (FDG-PET/CT)-scan en een diagnostische CT-scan werden verkregen tijdens routinematige stadiëring bij alle patiënten. Voor responsmonitoring werd een FDG-PET/CT-scan na 1 week gepland en een tweede FDG-PET/CT-scan en CT-scan 3 weken na de start van de erlotinib-therapie. Respons werd bepaald met behulp van respectievelijk de EORTC en de RECIST 1.1 responscriteria. De resectiepreparaten werden gescoord op resterende vitale tumor en de aanwezigheid van morfologische tekenen van door therapie geïnduceerde regressie. Follow-up werd gemeten vanaf het begin van de studie (start van erlotinib-behandeling) tot het moment van de analyse (april 2018), wat een minimale follow-up periode van 5 jaar garandeerde.

Metabole response beoordeling door FDG-PET/CT is gebaseerd op het principe dat zeer actieve cellen zoals tumorcellen verhoogde glucoseopname vertonen. De mate van opname van FDG (radioactief gelabeld glucose) kan worden uitgedrukt in SUVmax (maximum standard uptake value). De twee belangrijkste bronnen van variatie die in de praktijk voorkomen zijn de hoeveelheid geïnjecteerde FDG en het lichaamsoppervlak van de patiënt. Om deze variaties te compenseren, ten minste voor de eerste orde, wordt SUV vaak gebruikt als een relatieve maat voor FDG-opname. Radiologische beoordeling door CT toont de morfologische kenmerken van de tumor.

Hoofdstuk 2 is een van alle gepubliceerde artikelen tot en met 2013 met rapportage van 18F-FDG-PET-responsevaluatie tijdens EGFR-TKI-behandeling bij patiënten met NSCLC. Onze laat zien dat responsmonitoring met behulp van FDG-PET/CT mogelijkheden biedt bij zogeheten “targeted treatment” behandeling van NSCLC en al binnen 1 tot 2 weken na de start van de behandeling kan worden uitgevoerd. Ondanks dat er verschillende criteria worden gebruikt, is de conclusie dat de respons op FDG-PET/CT na EGFR-TKI-therapie geassocieerd is met klinische en radiologische respons en met overleving.

Het doel van hoofdstuk 3 is om CT en FDG-PET/CT prospectief te evalueren voor de identificatie van histopathologische respons (in het operatiepreparaat) na neoadjuvante behandeling met erlotinib bij patiënten met operabel NSCLC. Relatieve verandering in de tumordiameter op CT was niet significant geassocieerd met histopathologische respons. De relatieve verandering was vergelijkbaar in de groepen gebaseerd op histopathologische evaluatie met medianen dicht bij 0 (P=0,29). Relatieve verandering in SUVmax vertoonde significant meer SUVmax-afname (gemiddelde verandering -39% tot -25%) in de histopathologische responsgroep versus de groep zonder histopathologische respons (gemiddelde verandering -4%) (P=0,013). De “area under the receiver operating characteristic” (ROC) curve voor FDG-PET/CT was 0,69 (95% BI 0,51 tot 0,87) met een optimale drempel van 28%. De ROC-curve van CT was 0,53 (95% BI 0,34 tot 0,71) met een optimale drempel van 35%. Dit hoofdstuk laat zien dat responsevaluatie van neoadjuvante behandeling met erlotinib met behulp van FDG-PET/CT een voordeel heeft ten opzichte van CT.

In Hoofdstuk 4 evalueren we de timing van monitoring van metabole respons met FDG-PET/CT tijdens neoadjuvante behandeling met erlotinib van patiënten met NSCLC voorafgaand aan de operatie. Responsevaluatie werd uitgevoerd binnen 1 week (vroeg) na aanvang van de behandeling en na 3 weken (laat) behandeling. De relatieve verandering in de SUVmax bij de vroege FDG-PET/CT-scan (vergeleken met de baseline) toonde een significante correlatie met de relatieve verandering in de SUVmax bij de latere FDG-PET/CT-scan (0,82; P<0,001). Van de 20 patiënten met een afname van de SUVmax binnen 1 week vertoonde slechts 1 patiënt een latere toename boven het basisniveau. Bij patiënten met meer dan 50% tumornecrose gemeten in het operatiepreparaat nam de SUVmax af met een gemiddelde van 17% binnen 1 week en een gemiddelde van 31% na 3 weken. Deze studie toont dat een verandering in metabole activiteit binnen 1 week na de start van erlotinib-behandeling informatief is voor een histopathologische respons na 3 weken behandeling. Een verlaging van de metabole activiteit binnen 1 week zal waarschijnlijk aanhouden na 3 weken therapie (94%). Aan de andere kant is te verwachten dat een toename van de SUVmax tijdens de eerste week bij de meeste patiënten aanhouden, hetgeen wijst op een ineffectieve behandeling. Hoofdstuk 5 beschrijft onze visie op het zoeken naar (nieuwe) betrouwbare parameters om respons te meten met FDG-PET/CT. Er zijn verschillende methoden voor het meten van de snelheid en/of totale hoeveelheid FDG-accumulatie in tumoren. Er is echter toenemende belangstelling voor het beoordelen van de globale en lokaal-regionale heterogeniteit van FDG-distributie. Er zijn verschillende analyses mogelijk door een verscheidenheid aan wiskundige methoden te gebruiken die de relaties beschrijven tussen de grijsniveau-intensiteit van pixels of voxels en hun positie binnen een afbeelding. Hoewel respons monitoring met gebruik van FDG-PET-weefselintensiteiten mogelijkheden biedt bij de behandeling met erlotinib bij NSCLC-patiënten, moeten naar onze mening verschillende aspecten van de methode (kwantificeringshulpmiddelen, afkapwaarden, enz.) worden gestandaardiseerd voordat de software algemeen beschikbaar komt op een vergelijkbaar betrouwbare manier als voor SUV-metingen. Huiduitslag tijdens behandeling met EGFR-TKI is beschreven als voorspeller van respons en overleving bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC. Het doel van hoofdstuk 6 is te evalueren of huiduitslag tijdens behandeling (als een zeer gemakkelijke en goedkope biomarker) in een preoperatieve setting gerelateerd was aan respons en overleving. In onze fase II-studiepopulatie trad bij 39 patiënten (66%) huidtoxiciteit op. Huiduitslag toonde geen relatie met progressie (HR=0,64, 95% BI: 0,30 tot 1,36, P=0,25) of overlijden (HR=0,66, 95% BI: 0,29 tot 1,5, P=0,32). Daarom kan huiduitslag niet worden gebruikt als een vroege "biomarker" in deze setting. In een afzonderlijk studiecohort hebben we de waarde van preoperatieve glucose-gecorrigeerde SUVmax (GC-SUVmax) als prognostische factor onderzocht bij patiënten met NSCLC in een vroeg stadium na volledige chirurgische resectie zoals beschreven in hoofdstuk 7. FDG-opname is afhankelijk van de bloedglucosespiegels; verhoogde bloedglucosespiegels resulteren in verminderde FDG-opname in tumoren door competitieve remming. Dit zou potentieel het gebruik van SUVmax als prognostische factor kunnen beperken. In dit perspectief hebben we een retrospectieve analyse uitgevoerd bij patiënten met NSCLC in een vroeg stadium zonder indicatie voor (neo)adjuvante therapieën op het moment van de behandeling die voorafgaand aan de operatie een FDG-PET/CT ondergingen. GC-SUVmax werd berekend volgens de NED-PAS-richtlijn. Tussen 2006 en 2008 waren in totaal 33 patiënten geïncludeerd. Er was een significant verschil in GC-SUVmax tussen patiënten die stierven binnen 5 jaar en degenen die langer leefden, 10,6 (8,3 tot 14,4) versus 6,4 (3,0 tot 9,8), (P=0,04). Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor SUVmax: 10,4 (8,0 tot 12,9) versus 6,6 (3,0 tot 8,8), (P=0,047). De ROC-curven gedurende de follow-up periode waren bijna identiek voor de twee biomarkers. De area under the ROC-curve op 5 jaar voor GC-SUVmax was 0,70 (95% CI, 0,50 tot 0,90) en voor SUVmax 0,71 (95% CI, 0,51 tot 0,91; P=0,75). Dit hoofdstuk laat zien dat preoperatieve FDG-opname gedefinieerd door GC-SUVmax bij patiënten met NSCLC na volledige chirurgische resectie voorspellend is voor overleving. Patiënten met een lagere FDG-opname hebben meer kans om 5 jaar na de operatie in leven te zijn. In deze serie vertoont GC-SUVmax echter geen substantieel verbeterd voorspellend vermogen in vergelijking met SUVmax alleen. Hoofdstuk 8 laat zien dat (metabole) respons na een neoadjuvante behandeling met erlotinib gedurende een relatieve korte periode een significant betere overleving na 5 jaar geeft. Patiënten met een metabole respons hadden een overlevingsvoordeel van 31% na 5 jaar ten opzichte van patiënten zonder metabole respons. Bovendien hadden patiënten met een metabole respons een veel lager aantal recidieven op afstand. Metabole respons na een neoadjuvante behandeling met EGFR-TKI kan daarom worden gezien als een surrogaat eindpunt, omdat het zich vertaalt in een aanzienlijk betere overleving. In een multivariabel statistisch model met daarin relevante variabelen, zoals EGFR-mutatie status en ziektestadium is er een overlevingsvoordeel voor patiënten met een metabole response na neoadjuvante behandeling met erlotinib (HR=0,46). Daarnaast hebben patiënten zonder metabole respons geen toegenomen kans op overlijden gedurende de follow up periode. Dit laat zien dat deze korte vertraging tot de operatie niet schadelijk was. Onze bevindingen kunnen naar onze mening niet worden verklaard door de remming van de EGFR-signaleringsroute alleen. Theoretisch zou er een bijkomend immuun-modulerend effect van EGFR-TKI kunnen zijn dat anti-tumor immuniteit verbetert.