Marlous Hagelstein

In dit proefschrift zijn verschillende aspecten van de klinische presentatie van FD/MAS en het effect van de ziekte op de kwaliteit van leven van patiënten aan bod gekomen. In dit hoofdstuk volgt een beknopte van de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift.

Het in kaart brengen van de FD/MAS patiëntenpopulatie, met name de aanwezigheid van extraskeletale manifestaties en de patiënten met craniofaciale FD was het eerste focuspunt van dit proefschrift. In hoofdstuk 3 werden de resultaten van een onderzoek naar patiënten met het syndroom van Mazabraud (MZB) gepresenteerd. Het betrof een gecombineerd cohort van 30 patiënten vanuit het LUMC in Nederland, de National Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten en het Edouard Herriot ziekenhuis in Lyon, Frankrijk. De meerderheid van de myxomen die in dit cohort werd gevonden was gelokaliseerd in het bovenbeen (67%) en in patiënten met PFD/MAS (87%), overeenkomstig met eerdere literatuur [8]. De aanwezigheid van GNAS mutaties in zowel skeletale FD, myxomen alsmede in overige extraskeletale FD/MAS manifestaties in dit cohort bevestigde eerdere literatuur waarin werd gesuggereerd dat er een overlappende causaliteit tussen de aandoeningen bestaat [9]. In dit cohort leed een overgrote meerderheid van de patiënten aan PFD en/of MAS en iets minder dan de helft van de patiënten had GNAS-geassocieerde manifestaties buiten het skelet. Van deze laatste groep had een derde afwijkingen anders dan een endocrinopathie. Drie patiënten hadden een intraductaal papillair mucineus neoplasma van de pancreas (IPMN), vier mammacarcinoom danwel een ductaal carcinoom in situ (DCIS) en twee patiënten hadden leveradenomen. Dit laat wat ons betreft zien dat MZB een manifestatie is van een ernstiger fenotype van de GNAS mutatie en dat patiënten die zich met een myxoom presenteren screening zouden moeten ondergaan voor PFD en overige extraskeletale manifestaties van de GNAS mutatie [8]. We concluderen dat hoewel een myxoom in principe een goedaardige aandoening is, MZB geassocieerd is met ernstiger fenotypen van FD/MAS. Het advies is daarom bij alle patiënten met MZB een complete skeletale screening te verrichten en op indicatie ook extraskeletale GNAS-geassocieerde afwijkingen aan te tonen/uit te sluiten.

In een epidemiologisch onderzoek beschreven in hoofdstuk 4 werd een verhoogde prevalentie van een aantal histologisch bevestigde maligniteiten in patiënten met FD/MAS gerapporteerd. Het ging hier onder andere om een verhoogde morbiditeitsratio voor primaire bottumoren zoals osteosarcomen. Deze zijn echter niet gelinkt aan de GNAS mutatie maar komen wel meer voor bij patiënten met FD/MAS (met een prevalentie variërend van 0,5% in MFD tot 4% in MAS [1]). Het geteste materiaal in deze studie was GNAS-negatief. Naast bottumoren werd een verhoogde prevalentie gevonden voor cervix- en schildklierkanker en melanoom, welke alle drie geassocieerd zijn met de GNAS mutatie [1-5], en ook het risico op prostaatkanker was verhoogd ten opzichte van het populatierisico. Van de drie GNAS-mutatie geassocieerde mutaties is echter alleen van schildklierkanker een directe link tussen schildklierafwijkingen en de GNAS mutatie bekend in patiënten met FD/MAS [6]. Hoewel er in patiënten met FD/MAS wel een verhoogde prevalentie van IPMN en hepatobiliaire afwijkingen is gerapporteerd werd geen verhoogd risico op pancreas- en hepatocellulair carcinoom gevonden [7]. We vonden ook geen verhoogd risico op testiscarcinoom of ovariumcarcinoom in deze studie, mogelijk vanwege een lage prevalentie van deze tumoren in ons cohort.

In hoofdstuk 5 werd aangetoond dat patiënten met CFD zich in een wijd spectrum van klinische manifestaties presenteren en een multidisciplinaire benadering essentieel is in het begeleiden van deze patiënten. Het belang van een adequaat diagnostisch traject werd benadrukt, met name gezien het feit dat een derde van de patiënten ook buiten het craniofaciale gebied aangedaan zijn zowel binnen het skelet als daarbuiten. Deze patiënten moeten worden onderkend om een passende screening en correct behandelplan te kunnen bewerkstelligen.

De opzet van een prospectief cohortonderzoek beschreven dat werd geïmplementeerd in 2018 is in hoofdstuk 6 beschreven. Deze studie is erop gericht een database aan te leggen voor patiënten met FD/MAS en hierin zoveel mogelijk patiëntgegevens te verzamelen. Het natuurlijk beloop van de ziekte zal worden geregistreerd, alsmede uitkomsten van zowel medicamenteuze als chirurgische behandeling. Dit wordt gedaan door uitkomstmaten als pijn, fysieke functie, laboratoriumwaarden voor botactiviteit, radiologische gegevens van de ziekte en ziektekwantificatie te registreren. Tevens wordt GNAS-mutatie geassocieerde morbiditeit geregistreerd zoals pubertas praecox, myxomen, hepatobiliaire neoplasmata en intraductale papillair mucineuze neoplasmata (IPMN) en wordt psychologische functie gemeten met behulp van gevalideerde vragenlijsten.

Het tweede focus van dit proefschrift was inzicht verkrijgen in de kwaliteit van leven (quality of life, QoL) van patiënten met FD/MAS in het algemeen, en meer specifiek van patiënten met craniofaciale betrokkenheid van FD (CFD). In hoofdstuk 7 werd beschreven dat patiënten met geïsoleerde vormen van CFD hun eventuele klachten minder toeschrijven aan de ziekte dan patiënten met CFD in combinatie met PFD/MAS [10]. In dit hoofdstuk werd tevens aangetoond dat patiënten met geïsoleerde CFD een betere kwaliteit van leven rapporteren op de SF-36 vragenlijst dan patiënten met CFD + PFD/MAS. De QoL die patiënten met geïsoleerde CFD ervaren was tevens beter dan die van patiënten in niet-CFD groepen (op drie van de acht sub schalen van de vragenlijst). Bovenstaande bevindingen bevestigen onze hypothese dat, binnen het spectrum van FD/MAS, de aanwezigheid van craniofaciale ziekte op zich niet voldoende is ziekteperceptie en kwaliteit van leven van patiënten te beïnvloeden. Deze lijken grotendeels te worden beïnvloed door de ernst van skeletale betrokkenheid buiten het skelet en extraskeletale betrokkenheid van FD/MAS. We concludeerden daarom dat patiënten met geïsoleerde CFD moeten worden beschouwd als een apart patiënt subtype binnen het FD/MAS spectrum van patiënten vanwege de unieke impact die deze vorm van FD/MAS heeft op hun kwaliteit van leven.

In hoofdstuk 8 werden coping strategieën van patiënten met FD/MAS bestudeerd met behulp van de ‘Utrecht Coping List’. Patiënten met FD/MAS ervaren minder emoties vergeleken met de niet-aangedane Nederlandse populatie [11]. Echter, patiënten met FD/MAS maakten wel gebruik van meer actieve coping strategieën, zochten meer afleiding en meer sociale support dan patiënten met chronische pijnklachten veroorzaakt door andere aandoeningen. Er werden geen verschillen aangetoond in coping strategieën tussen drie verschillende subgroepen van patiënten met FD/MAS (MFD, PFD en MAS). Het gebruik van met passieve coping strategieën en meer afhoudende coping strategieën was geassocieerd met een lagere score op verschillende aspecten van kwaliteit van leven zoals sociaal functioneren, mentale gezondheid en vitaliteit. Het zoeken naar sociale steun werd meer gebruikt door patiënten met FD/MAS dan door patiënten met chronische pijn, dit wijst er mogelijk op dat een diagnose van FD/MAS meer sociaal geaccepteerd wordt en meer uitnodigt dit met familie en vrienden te bespreken dan het hebben van chronische pijnklachten door een onbekende oorzaak. De bevindingen in dit hoofdstuk waren in lijn met de theorie van het ‘Common sense model of self-regulation of health and illness’ aangezien we vonden dat coping strategieën van patiënten met FD/MAS invloed hadden op hun kwaliteit van leven zoals eerder werd aangetoond bij patiënten met chronische pijnklachten [12]. Tenslotte werd in dit hoofdstuk de hypothese dat in patiënten met FD/MAS minder effectieve coping geassocieerd is met een verminderde kwaliteit van leven bevestigd.