Lucia Suzuki

Het aantal patiënten dat jaarlijks gediagnosticeerd wordt met een tumor van het type adenocarcinoom in de slokdarm (EAC) en de voorloperlaesie hiervan, Barrett slokdarm (BE) neemt snel toe. In een vroeg stadium is endoscopische behandeling van EAC nog mogelijk. Hierbij wordt via de mond een buigzame slang met camera ingebracht en doorgeschoven tot in de slokdarm. Het kwaadaardige weefsel kan met behulp van deze slang verwijderd worden. Wanneer de tumor vroeg is ontdekt, heeft men een relatief goede kans op genezing. Daarentegen vereist een verder gevorderd stadium een zeer invasieve behandeling. Chirurgische, complete verwijdering van de slokdarm met hierbij vaak ook een stuk van de maag en omgevend weefsel met hierin lymfeklieren is dan nodig, omdat deze mogelijk uitzaaiingen van de tumor kunnen bevatten. Hiernaast is vaak voorbehandeling nodig, middels een combinatie van chemotherapie en lokale bestraling (nCRT). Een laat ontdekt EAC heeft vaak een slechte prognose. Om de verschillende risico’s en de prognose voor deze patiënten beter te kunnen inschatten, werden in dit proefschrift nieuwe en eerder beschreven biomarkers geëvalueerd, zodat in de toekomst voor elke patiënt de meest optimale behandelingsstrategie kan worden gekozen.

MicroRNA’s (miR) zijn kleine niet-coderende RNAs die de translatie van messenger-RNA-transcripten van eiwit coderende genen controleren of degradatie kunnen veroorzaken. Op deze manier kunnen ze ofwel als oncogenen (d.w.z. genen die kanker kunnen veroorzaken) ofwel als tumoronderdrukkers fungeren. Met behulp van miR-profilering kan men onderscheid maken tussen weefseltypen en kunnen zelfs onderscheidende miR-profielen worden herkend voor specifieke kankertypes. Dit kan zowel in weefsel als in lichaamsvloeistoffen. Om deze reden worden miR in toenemende mate bestudeerd als biomarkers. Op basis van onze resultaten beschreven in Hoofdstuk 3, kunnen miR profielen van endoscopisch verkregen biopten van patiënten met niet-dysplastische BE echter jammer genoeg niet worden gebruikt om de progressie naar hooggradige dysplasie of EAC te voorspellen.

Bij patiënten met vroege EAC, maximaal reikend tot in de submucosa (pT1b), is het moeilijk in te schatten of het risico op uitzaaiingen opweegt tegen het risico op sterfte en morbiditeit veroorzaakt door chirurgische verwijdering van de gehele slokdarm, een deel van de maag en de regionale lymfeklieren. Veelgebruikte risico-indicatoren zijn onder meer aanwezigheid van tumorcellen in (lymfe)vaten, differentiatiegraad en de diepste tumordoorgroei. Het geschatte risico op metastasen op basis van deze indicatoren varieert echter sterk in de tot nu toe gepubliceerde literatuur. In de Hoofdstukken 4 en 5 wordt beschreven dat aanwezigheid van veel tumor buds, gescoord volgens de Ohike-methode en immunohistochemische (IHC) lage OLFM4-expressie, in deze groep patiënten met pT1b tumoren, ook onafhankelijke risicofactoren voor uitzaaiingen zijn. Al deze factoren gecombineerd zullen hoogstwaarschijnlijk leiden tot een betere risicostratificatie voor deze groep patiënten. Er is hierover voor EAC echter nog te weinig bekend in de literatuur waardoor aanvullend onderzoek nodig is om deze resultaten te bevestigen.

In een later, vergevorderd stadium heeft EAC een erg slechte prognose, hoewel de gerapporteerde overlevingskansen sterk variëren afhankelijk van het bestudeerde patiënt cohort. Het TP53-gen en zijn gecodeerde eiwit p53, door sommigen ook wel, tenminste één van, de bewaker(s) van het genoom genoemd, kan, wanneer deze gemuteerd is, worden beschouwd als de drijvende kracht achter verschillende soorten kanker, waaronder EAC. Desondanks moeten nog een aantal vragen worden beantwoord. Een afwijkend immunohistochemisch aankleuringspatroon van het tumor suppressor eiwit p53 blijkt een onafhankelijke risicofactor voor slechte prognose in een goed gedefinieerd cohort van EAC-patiënten die alleen met chirurgie werden behandeld (Hoofdstuk 6). Bovendien correleert het aankleuringspatroon goed met de mutatiestatus van het TP53-gen. Momenteel worden de meeste patiënten met geavanceerde EAC echter behandeld met nCRT en chirurgie. Bovendien wordt momenteel onderzocht of patiënten met een klinisch complete respons, waarbij er dus radiologisch en bij endoscopie na afname van biopten geen tumor meer aanwezig is na nCRT, onder nauwlettend toezicht kunnen worden gehouden en alleen kunnen worden geopereerd als er opnieuw aanwijzingen zijn dat er tumor aanwezig is. Dit betekent dat de behandeling van patiënten met EAC in toenemende mate gebaseerd is op kleine hoeveelheden weefsel (biopten). Bij een subgroep van patiënten, wederom de patiënten met een volledige (klinische) respons, is het daarom goed mogelijk dat een chirurgisch verkregen tumormonster nooit meer beschikbaar komt.

Tot op heden is het effect van nCRT op de expressie van biomarkers zoals p53 en SOX2 in EAC en hun prognostische waarde voor en na de behandeling onbekend. Dit is relevant in de context van het evalueren van deze biomarkers in relatie tot klinisch gedrag. Hoofdstuk 7 beschrijft dat afwijkende p53 en SOX2 IHC grotendeels hetzelfde is voor en na behandeling met nCRT. Toch kunnen resultaten van biomarker onderzoek in EAC patiënten zonder nCRT niet zomaar worden vergeleken met de resultaten in patiënten met EAC die wel zijn behandeld met nCRT. Dit is hoogstwaarschijnlijk te wijtuen aan progressie gerelateerde gebeurtenissen in de tumor gedurende de loop van de ziekte en de blootstelling van de tumor aan nCRT.

Al met al blijft het kiezen van de optimale behandelingsstrategie bij patiënten met EAC dus een uitdaging. Het is duidelijk dat het ontstaan en de progressie van EAC erg complex is en tussen patiënten sterk kan verschillen. Hoewel externe, prospectieve validatie voor de meeste resultaten wenselijk is, benadrukt dit proefschrift verder dat de analyse van slechts één enkele biomarker onwaarschijnlijk is om de progressie, aanwezigheid van metastasen of kans op een tumor recidief bij een individuele patiënt te voorspellen. Het is veel waarschijnlijker dat een combinatie van meerdere risicofactoren, ofwel biomarkers, een betere schatting zal geven. Dit proefschrift beschrijft enkele (aanvullende) veelbelovende biomarkers die voor dit doel kunnen worden gebruikt.