Lisa Trommelen

NEDERLANDS SAMENVATTING

Adenomyose is een chronische benigne aandoening van de baarmoeder(uterus), waarbij het slijmvlies (endometrium), wat zich bevindt in de holte van de baarmoeder, ook in de spierlaag (myometrium) van de baarmoeder aanwezig is. De aandoening gaat vaak gepaard met hevig menstrueel bloedverlies, pijnlijke menstruaties (dysmenorroe), chronische bekkenpijn en subfertiliteit en heeft een grote impact op de kwaliteit van leven. Ondanks de hoge prevalentie bestaan er nog veel onduidelijkheden over de pathogenese, diagnostiek en optimale behandeling van adenomyose. Met de opkomst van transvaginale echografie (TVS) en MRI is de diagnostiek sterk verbeterd, maar uniforme criteria voor diagnose en classificatie van ernst ontbreken nog. Daarnaast zijn de therapeutische mogelijkheden beperkt en blijft een baarmoederverwijdering (hysterectomie) vaak over als behandeling als medicamenteuze therapie faalt. Minder invasieve alternatieven, zoals embolisatie van de slagaders van de baarmoeder (uteriene arterie embolisatie (UAE)), worden daarom steeds vaker onderzocht.

Dit proefschrift richt zich enerzijds op de diagnostiek en bepaling van ernst van adenomyose met behulp van echografie, en anderzijds op UAE als alternatief voor hysterectomie bij symptomatische adenomyose. In deel 1 worden verschillende aspecten van de beeldvormende diagnostiek onderzocht. In deel 2 worden de klinische uitkomsten van UAE vergeleken met hysterectomie binnen de multicenter QUESTA-studie.

Deel 1
In deel 1 van dit proefschrift staat de diagnostiek van adenomyose centraal, met een specifieke focus op echografische diagnostiek. Eerder adviseerde de MUSA-consensusgroep om specifieke directe en indirecte kenmerken van adenomyose systematisch te rapporteren. Directe kenmerken van adenomyose weerspiegelen de aanwezigheid van endometriumweefsel in het myometrium (ectopisch endometrium) en omvatten subendometriale ‘lines and buds’, hyperechogene eilandjes en myometrium (micro)cystes. Indirecte kenmerken zijn het gevolg van deze ectopische endometriumhaarden, zoals hypertrofie van het myometrium met een globulaire uterus of asymmetrisch myometrium, waaiervormige schaduwen veroorzaakt door cysten of bloedvaten, vascularisatie door de adenomyose laesie en een onderbroken of onregelmatige junctional zone (JZ). Deze uniforme terminologie heeft geleid tot consistenter onderzoek en verslaglegging, maar verschillende vragen bleven onbeantwoord. In deel 1 wordt daarom onderzocht waardoor adenomyose verschillende echografische verschijningsvormen kent, verklaard vanuit histologische bevindingen en pathogeenetische mechanismen, en wordt gezocht naar een objectievere methode om de ernst van adenomyose vast te stellen.

Hoofdstuk 2
De junctional zone is de binnenste laag van het myometrium net onder het endometrium (subendometriaal) en speelt vermoedelijk een essentiële rol in de pathogenese van adenomyose. Desondanks is de JZ geen eenduidig gedefinieerde structuur binnen de verschillende diagnostische disciplines. Histologisch bestaat de JZ uit geleidelijke veranderingen in cellulaire en vasculaire structuren richting het buitenste myometrium, terwijl bij beeldvorming een duidelijk onderscheid tussen de JZ en het buitenste myometrium wordt waargenomen. Bovendien wordt de JZ bij dezelfde patiënt en in dezelfde cyclusfase vaak dikker afgebeeld op MRI dan op transvaginale echografie (TVS). Door deze inconsistenties tussen beeldvormende modaliteiten kan de dikte van de JZ niet langer worden beschouwd als gouden standaard voor de diagnose adenomyose. De nadruk zou daarom moeten liggen op kenmerken die zichtbaar zijn in alle modaliteiten: directe tekenen van ectopisch endometrium in de JZ of aanwijzingen voor door adenomyose aangedaan myometrium. Histologisch betreft dit endometriumklieren en stroma in het myometrium, zichtbaar op TVS als subendometriale ‘lines and buds’, hyperechogene eilanden, cysten in het myometrium of een onregelmatige JZ, en op MRI als hyperintense foci in de JZ of het myometrium. Een verdikte junctional zone kan worden verklaard door hypertrofie van gladde spiercellen als indirect teken van adenomyose.

Hoofdstuk 3
Naast verschillen in het uiterlijk van de junctional zone worden bij adenomyose ook andere morfologische en weefselkarakteristieken beschreven. In dit hoofdstuk werden de verschillende pathogenetische mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan en de verergering van adenomyose onderzocht om beter te begrijpen welke processen verantwoordelijk zijn voor deze uiteenlopende weefselkarakteristieken. Er werd verondersteld dat echografische kenmerken vier histologische verschijningsvormen weerspiegelen: klierweefsel, microcystisch weefsel, vasculair weefsel en fibrotisch weefsel. Deze kunnen afzonderlijk of gelijktijdig voorkomen, in wisselende mate van dominantie, waardoor een continu spectrum van adenomyose fenotypes ontstaat. Mogelijk kunnen deze morfologische kenmerken beter zichtbaar worden gemaakt door aanvullende technieken naast conventionele 2D- en 3D-echografie toe te passen, zoals slow-flow imaging en elastografie. Slow-flow imaging visualiseert microvascularisatie, terwijl elastografie de stijfheid van weefsel ten opzichte van omliggend weefsel in beeld brengt. Tevens werd gespeculeerd over de relatie tussen echografische en histologische verschijningsvormen en hun mogelijke invloed op symptomen en respons op minimaal invasieve of medicamenteuze behandelingen. Het toevoegen van een adenomyose spectrum met fenotypekarakterisering met behulp van 2D- en 3D-echografie, kleurendoppler, MVFI en elastografie aan toekomstige uitbreidingen van het MUSA-classificatiesysteem kan toekomstig onderzoek verbeteren.

Hoofdstuk 4
In hoofdstuk 4 werd gezocht naar een objectievere methode om de ernst van adenomyose echografisch vast te leggen. De hypothese was dat niet het aantal aanwezige MUSA-kenmerken, maar de uitgebreidheid van het aangedane myometrium bepalend is voor de ernst van adenomyose en daarmee de relatie met symptomen zoals dysmenorroe, hevig menstrueelbloedverlies en subfertiliteit. De MUSA-consensusgroep stelde eerder voor om de uitgebreidheid van adenomyose subjectief in te delen in mild (<25% aangedaan), matig (25–50% aangedaan) of ernstig (>50% aangedaan). Deze indeling was echter niet gevalideerd en is sterk afhankelijk van de beoordelaar. Daarom werd gezocht naar een objectieve, semi-kwantitatieve methode die praktisch uitvoerbaar is en een goede interobserver betrouwbaarheid heeft. Dertig 3D volumes van uteri met adenomyose, gedefinieerd als aanwezigheid van ten minste één direct MUSA kenmerk, werden offline beoordeeld met behulp van het programma 5D-viewer. De beoordelaars waren geblindeerd voor de beoordeling tijdens het polikliniekbezoek. Zes mogelijke beoordelingsmethoden werden ontwikkeld, waarvan uiteindelijk drie praktisch uitvoerbaar bleken. Deze drie methoden werden vervolgens onderzocht op interobserver betrouwbaarheid. Uiteindelijk bleek één methode, waarbij twintig transversale coupes van het uterusvolume werden beoordeeld op aanwezigheid van directe MUSA-kenmerken, zowel praktisch toepasbaar als betrouwbaar: de ‘XI VOCAL counting methode’. Deze methode lijkt veelbelovend voor toekomstig onderzoek en kan bijdragen aan een objectievere en consistenter beoordeling van adenomyose.

Hoofdstuk 5
De in hoofdstuk 4 ontwikkelde ‘XI VOCAL counting methode’ werd in hoofdstuk 5 gebruikt om de relatie tussen echografische ernst van adenomyose en de ernst van symptomen te onderzoeken. In een prospectieve observationele studie werden 115 patiënten geïncludeerd op de gynaecologische polikliniek van Amsterdam UMC. Dysmenorroe, chronische buik- of bekkenpijn en dyspareunie werden beoordeeld met een numerieke beoordelingsschaal (NRS: 0–10). Abnormaal menstrueel bloedverlies werd beoordeeld met een driepuntsschaal en gekwantificeerd met een pictorial blood assessment chart (PBAC). Zowel ‘XI VOCAL counting’ als de ‘XI VOCAL-categorieën’ methodes correleerden positief met de ernst van menstrueel bloedverlies. Er werd echter geen correlatie gevonden tussen echografische ernst en dysmenorroe, chronische buik- of bekkenpijn of dyspareunie. De subjectieve beoordeling van de ernst van adenomyose door clinici tijdens het polikliniekbezoek correleerde wel significant met PBAC-scores en subjectief ervaren bloedverlies. De toepasbaarheid van ‘XI VOCAL counting’ in de klinische praktijk dient verder onderzocht te worden, onder andere in relatie tot de aangedane myometriumlaag en het uterusvolume. Daarnaast zijn de relatie tussen echografische ernst van adenomyose en subfertiliteit of miskramen interessante onderwerpen voor toekomstig onderzoek.

Deel 2
In deel 2 van dit proefschrift werd uteriene arterie embolisatie (UAE) onderzocht als alternatief voor hysterectomie bij patiënten met symptomatische adenomyose bij falen van conservatieve therapie. Dit onderzoek maakte deel uit van de multicenterstudie QUality of life after Embolization versus hySTerectomy for symptomatic Adenomyosis (QUESTA), een prospectieve cohortstudie met een follow-upduur van twee jaar, uitgevoerd in twaalf centra in Nederland. De studie startte oorspronkelijk als gerandomiseerde gecontroleerde trial.

Door UAE en hysterectomie met elkaar te vergelijken werd onderzocht of UAE een veelbelovend en minder invasief alternatief vormt voor hysterectomie, aangezien tot op heden vergelijkende gegevens ontbraken. In hoofdstuk 6 werd de primaire uitkomstmaat na één jaar follow-up beschreven: non-inferioriteit van UAE ten opzichte van hysterectomie op het gebied van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL). HRQOL werd beoordeeld met de gevalideerde vragenlijsten SF-12 en WHO-QoL-Bref. De WHO-QoL-Bref omvat vier domeinen: fysiek, psychologisch, sociale relaties en omgeving. De SF-12 bestaat uit een mentale component score (MCS) en een fysieke component score (PCS). In hoofdstuk 7 werden de periprocedurele, korte termijn- en hersteluitkomsten besproken. In hoofdstuk 8 werden veranderingen in het myometrium op MRI zes maanden na UAE beschreven en werden beeldvormende baseline-kenmerken onderzocht als mogelijke voorspellers van deze veranderingen, met als doel de counseling van patiënten op de polikliniek te verbeteren.

Hoofdstuk 6
Eén jaar na de interventie kon - binnen de vooraf vastgestelde marges - zowel non-inferioriteit als inferioriteit van UAE ten opzichte van hysterectomie voor HRQOL niet worden aangetoond. UAE en hysterectomie resulteerden wél in een significante verbetering van de kwaliteit van leven bij patiënten met symptomatische adenomyose. De gecorrigeerde gemiddelden van de fysieke en mentale component scores van de SF-12 waren echter significant hoger in de hysterectomiegroep dan in de UAE-groep. De WHO-QoL-Bref liet vergelijkbare uitkomsten tussen beide groepen zien. Zowel UAE als hysterectomie verbeterden seksuele activiteit en pijnklachten, hoewel hysterectomie een sterker effect had op pijnreductie. UAE liet gunstigere resultaten zien ten aanzien van klachten van frequente mictie en incontinentie. Meer deelnemers waren tevreden na hysterectomie. Ondanks dat hysterectomie op verschillende domeinen beter presteerde, vormt UAE een goed alternatief voor patiënten met adenomyose. UAE kan worden aangeboden aan patiënten die geen radicale operatie wensen of hiervoor niet geschikt zijn, of aan patiënten die hun uterus willen behouden. Voor patiënten die een definitieve oplossing zoeken, blijft hysterectomie de voorkeursbehandeling.

Hoofdstuk 7
De peri-procedurele en korte termijn complicaties waren gering en vergelijkbaar tussen beide groepen. De opnameduur na hysterectomie was korter dan na UAE (1,40 versus 1,85 dagen; p=.008). Patiënten na hysterectomie scoorden beter op de recovery index (39,4 versus 34,5; p=.009) en keken positiever terug op hun behandeling. UAE ging daarentegen gepaard met een kortere procedureduur (60 versus 109 minuten; p<.001) en minder bloedverlies (0 versus 50 ml; p<.001). Daarnaast keerden patiënten na UAE sneller terug naar dagelijkse activiteiten en werk. Zo hervatten patiënten hun werk gemiddeld na 17,5 dagen na UAE versus 43,8 dagen na hysterectomie (p<.001). Patiënt-gecontroleerde intraveneuze analgesie bij UAE resulteerde in een kortere ziekenhuisopname dan epidurale analgesie en kan daarom worden overwogen als standaardbehandeling. Deze studie ondersteunt patiënten met symptomatische adenomyose en hun behandelaars bij evidence-based besluitvorming tussen UAE en hysterectomie, waarbij de korte termijn uitkomsten kunnen worden meegewogen. Hoofdstuk 8 In dit hoofdstuk werden de vijftig deelnemers die UAE ondergingen binnen de QUESTA-studie geanalyseerd. De studie richtte zich op MRI-karakteristieken na de behandeling, voorspellers van MRI-veranderingen en de relatie met verbetering van kwaliteit van leven. UAE resulteerde zes maanden na behandeling in een significante afname van het uterusvolume (van 254,2 cm³ naar 203,8 cm³; p<.001), het volume van adenomyose (van 75,4 cm³ naar 31,4 cm³; p<.001) en de dikte van de junctional zone (van 21 mm naar 17 mm; p=.0013). Een groter uterusvolume bij baseline hing positief samen met de mate van infarcering. Hyperintense foci op MRI, passend bij myometrium cysten, waren geassocieerd met een groter residueel uterusvolume en adenomyose volume na zes maanden. In deze relatief kleine onderzoekspopulatie kon geen verband worden aangetoond tussen infarceringsgraad, volumevermindering van uterus of adenomyose, afname van JZ-dikte en gezondheids-gerelateerde kwaliteit van leven na zes maanden follow-up. Algemene conclusie Dit proefschrift draagt bij aan verdere ontwikkeling van zowel de diagnostiek als de behandeling van adenomyose, met nadruk op meer gepersonaliseerde en evidence-based zorg. De resultaten laten zien dat adenomyose niet moet worden beschouwd als een binaire aandoening, maar eerder als een continu spectrum van verschillende fenotypes, gekenmerkt door uiteenlopende histologische en echografische kenmerken zoals glandulaire, microcystische, vasculaire en fibrotische patronen. Deze benadering kan bijdragen aan een betere classificatie van adenomyose, meer uniforme onderzoekspopulaties en uiteindelijk meer gerichte therapieën. Daarnaast biedt de ontwikkeling van de ‘XI VOCAL counting’ methode een veelbelovende, semi-kwantitatieve manier om de ernst van adenomyose objectiever vast te leggen. Op therapeutisch gebied toont de QUESTA-studie aan dat zowel hysterectomie als uteriene arterie embolisatie (UAE) leiden tot een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven bij patiënten met symptomatische adenomyose. Hoewel hysterectomie op verschillende domeinen betere resultaten liet zien, vormt UAE een waardevol minder invasief alternatief voor patiënten die uterusbehoud wensen of chirurgie willen vermijden. Goede counseling, afgestemd op individuele voorkeuren en verwachtingen, blijft hierbij essentieel. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op verdere validatie van adenomyose fenotypes, toepassing van geavanceerde beeldvormingstechnieken, integratie van kunstmatige intelligentie en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën. Internationale samenwerking en grotere onderzoekspopulaties zijn daarbij noodzakelijk om verdere stappen te zetten richting gepersonaliseerde zorg voor patiënten met adenomyose.