Joost Swart

We tonen aan dat het gebruik van de cJADAS voor het opsporen van patiënten die anti-TNF-therapie nodig hebben om een jaar na starten van MTX geen ontstoken gewrichten meer te hebben, veel beter werkt dan het strikt naleven van de ACR-CPG. Deze prestaties van de cJADAS nemen af wanneer de bijdrage van de welzijns-score van de patiënt aan de totale score beperkt werd. De toevoeging van de bloedbezinkingssnelheid verbeterde de prestaties niet. Voor de eerste keer werd door ons aangetoond dat de cJADAS een gebruiksvriendelijke tool is klaar om gebruikt te worden voor een zogenaamde treat-to-target behandelstrategie in JIA. Treat-to-target behandeling is een transparante strategie waarbij specifieke doelen gesteld worden door arts én patiënt binnen vastgestelde termijnen. De cJADAS-drempel voor de noodzaak tot start anti-TNF in maand 3 en 6 is > 5 en > 3 voor respectievelijk oligoarticulaire JIA en > 7 en > 4 voor polyarticulaire verlopende JIA.

DEEL 2 GENEESMIDDELENBEWAKING BIJ JIA

In hoofdstuk 4 besprak ik de reeds bekende gevolgen voor het afweersysteem van biologische therapieën die in JIA worden gebruikt. Voor elk vaak gebruikt biologisch geneesmiddel zijn hun kenmerken weergegeven (moleculair doelwit, geregistreerde indicatie voor JIA, wijze van toediening, halfwaardetijd, contra-indicatie, zeer vaak voorkomende bijwerkingen, verwachte responstijd en gemiddelde kosten in het eerste jaar). Voor elk afzonderlijk middel zijn de bijwerkingen berekend als vóórkomen per 100 patiëntjaren voor de volgende categorieën: ernstige infecties, tuberculose, maligniteiten, respons op vaccinatie, nieuw ontstane auto-immuunziekten en de ontwikkeling van antilichamen tegen geneesmiddelen. Indien al bekend, dan zijn er grote verschillen in bijwerkingen tussen de verschillende middelen en er is een duidelijke behoefte aan een internationale en gestandaardiseerde verzameling van bijwerkingen bij biological-gebruik in de kwetsbare groep JIA-patiënten.

In hoofdstuk 5 presenteerde ik de opzet en de eerste resultaten van het grootste internationale Bijwerkingen JIA-register met de naam Pharmachild. Het delen van gegevens uit nationale en internationale registers vormt het krachtigste hulpmiddel voor toekomstige analyse van veiligheid en effectiviteit van behandelingen in JIA. De kenmerken van 15.284 patiënten zijn gerapporteerd: 8.274 (54.1%) van het Pharmachild-register, 3.990 (26.1%) van de Duitse (BiKeR) en 3.020 (19.8%) van de Zweedse database. Pharmachild-patiënten waren jonger (gemiddeld 5,4 jaar versus 7,6) bij aanvang van de JIA en hadden een kortere ziekteduur (5,3 versus 6,1-6,8) in vergelijking met de andere registers. De meest voorkomende JIA-categorie was de reumafactor negatieve polyartritis (bereik 24,6-29,9%). MTX (61-84%) en het anti-TNF middel etanercept (24%-61,8%) waren respectievelijk het meest gebruikte synthetische en biologische ziekte-modificerende anti-reumatische medicijn (DMARD). Er was een grote variabiliteit in het gebruik van corticosteroïden (16,7 - 47,6%). Ernstige bijwerkingen waren aanwezig bij 572 (6,9%) patiënten in Pharmachild versus 297 (7,4%) in BiKeR. Infectie en parasitaire aandoeningen waren de meest frequente bijwerkingen (29,4-30,1%) gevolgd door gastro-intestinale stoornissen (11,5-19,6%).

In Hoofdstuk 6 analyseerde en beschreef ik de voorspellende risicofactoren voor matige, ernstige en zeer ernstige infecties bij patiënten die medicijnen gebruiken tegen JIA. De gegevens van 7.884 unieke JIA-patiënten met 49.708 observatie-jaren waren beschikbaar. We hebben 915 patiënten uitgesloten die geen registratie hadden van medicatiegebruik voor hun JIA in de 6 maanden voor hun laatste poliklinische visite of in de 6 maanden voor een infectie. Bij 6.969 patiënten (2/3 gebruikte ooit een biological) met een mediane follow-up van 5,3 jaar had 9,9% tenminste één matige infectie. Polyarticulaire verlopende JIA (Odds Ratio 1.3) en de categorie systemische JIA (OR 1.7), jongere leeftijd bij diagnose (OR 2.3) en antinucleaire antilichaam (ANA) positiviteit (OR 1.6) zijn allemaal risicofactoren voor infectie. Onze studie is de eerste observationele studie die aantoont dat MTX het risico op infectie verhoogt (OR 5.1) vergeleken met JIA patiënten die alleen middelen als ibuprofen gebruiken of gewrichtsinjecties hebben gehad met corticosteroïden. Het gebruik van biologische geneesmiddelen verhoogde ook het risico op infectie (OR 2,7) en was zelfs hoger (OR 3,7) in combinatie met MTX. De toevoeging van corticosteroïden aan zowel MTX als biologische geneesmiddelen verhoogde het risico op infectie zelfs nog aanzienlijk verder (OR 11,9 en 10,5 respectievelijk). Een enorme toename van het risico op infectie (OR 112) werd gezien bij de geneesmiddelencombinatie van de biological rituximab met corticosteroïden en DMARD.

In Hoofdstuk 7 analyseerde en beschreef ik 1.585 matige of ernstiger infecties bij 895 (10.8%) van de 8.274 JIA-patiënten gedurende een observatie van meer dan 6 jaar gemiddeld. Aan een panel van infectie-deskundigen werden ter beoordeling 772 gebeurtenissen van bijwerkingen bij 572 patiënten aangeboden (de matige infecties waren er tussenuit gehaald). Van deze 772 waren er 437 geclassificeerd als opportunistische infecties (OI) door de lokale kinderreumatoloog. Een opportunistische infectie is een infectie die kan optreden bij mensen met een verminderde afweer maar bij een gezond persoon niet tot een dergelijk ziektebeeld zou leiden. Van alle 772 bijwerkingen beschouwden de experts 682 (99,0%) als infecties, 603 (88,4%) als gewone en slechts 119 (17,4%) als opportunistische infectie. Daarom waren er volgens de experts 2,4 nieuwe OI-gevallen per 1000 patiëntjaren. Van de gevallen waarin overeenstemming werd bereikt, beschouwden de experts in 77% de behandeling van de infectie als passend en in 76% het geneesmiddel voor JIA als mogelijk bijdragend aan (de ernst van) de infectie. Herpesvirus infecties, luchtweginfecties en de ziekte van Pfeiffer waren de meest voorkomende infecties, terwijl de 119 gevallen van OI veelal bestonden uit gecompliceerde herpesvirusinfecties en mycobacteriële infecties. Omdat er een grote kloof bestond tussen de mening van lokale kinderreumatologen en de infectiedeskundigen over wat als OI kon worden beschouwd, hebben we een door de deskundigen overeengekomen lijst van definitieve en waarschijnlijke OI bij kinderen met JIA op afweer-onderdrukkende geneesmiddelen opgesteld. Als deze OI-lijst werd gebruikt als test voor het stellen van de diagnose OI (met de mening van het expertpanel als de gouden standaard), dan zou de gevoeligheid (sensitiviteit) van de OI-lijst 86% zijn en zou de specificiteit 98% zijn. De OI-lijst van opportunistische infecties bij JIA-patiënten maakt toekomstige studies over dit onderwerp gemakkelijker te vergelijken.

DEEL 3 DE ZIEKTELAST VAN COMORBIDITEIT

In Hoofdstuk 8 analyseerde en beschreef ik de gegevens van 8.309 patiënten met een totale observatietijd van 50.767 patiëntjaren. Alleen chronische ziekten met een duur langer dan 3 maanden werden beschouwd als comorbiditeit. We vonden 4.451 comorbiditeiten bij 3.059 patiënten, dus had 36,8% van onze JIA-patiënten een comorbiditeit. Uveïtis (17,6%), psoriasis (2,9%), macrofaagactivatiesyndroom (1,7%), astma (1,5%) en schildklieraandoeningen (1,2%) vormden de top 5 van meest voorkomende ziekten. Coeliakie, inflammatoire darmziekte, depressieve stoornis en diabetes mellitus waren ook niet ongebruikelijk (rond de 0,5%). Maligniteiten, demyeliniserende ziekten en interstitiële longziekte werden niet vaker gezien dan in de algemene populatie. Het hebben van een comorbiditeit had een negatieve invloed op onze patiënten qua pijn, welzijn, functioneren en kwaliteit van leven.

DEEL 4 CELLULAIRE THERAPIEËN VOOR THERAPIERESISTENTE ARTRITIS

In hoofdstuk 9 beschreef ik hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) als de enige behandeling die in staat is langdurige, medicamentvrije en symptoomvrije periodes te bereiken in verschillende auto-immuun reumatische aandoeningen. Meer dan 3000 HSCT-procedures voor reumatische en niet-reumatische ernstige auto-immuunziekten zijn wereldwijd uitgevoerd. Specifieke chemotherapeutische behandelingen (conditionering) worden momenteel gebruikt om het autoimmuun-reactieve deel van het afweersysteem uit te schakelen. Met serotherapie in de vorm van anti-thymocyt globuline of anti-CDS2 in de conditionering worden de afweercellen in het lichaam verder vernietigd. Na deze afweercel-vernietiging door serotherapie en chemotherapie, stelt HSCT het immuunsysteem effectief opnieuw in door het afweersysteem te vernieuwen, vooral ook de regulerende T-cel afweercellen. Het risico van transplantatie-gerelateerd overlijden binnen de eerste 100 dagen moet worden afgewogen tegen het risico van ziekte-gerelateerd overlijden, en zorgvuldige selectie en screening van patiënten vóór transplantatie is essentieel om de kans op overlijden te verkleinen. Ik bespreek de immunologische mechanismen van HSCT bij verschillende auto-immuunziekten en de huidige HSCT-regimes. Na zorgvuldig rekening te hebben gehouden met de risico’s en voordelen van HSCT en alternatieve therapieën, bespreek ik ook de werkzaamheid, complicaties en voorgestelde indicaties van deze procedure. Er wordt tot slot kort ingegaan op mogelijk veiliger alternatieve vormen van celtherapie zoals met de afweer-onderdrukkende mesenchymale stromale cellen (MSC) die worden gewonnen uit het beenmerg, vetweefsel, navelstreng van gezonde vrijwilligers.

In hoofdstuk 10 presenteerde ik de resultaten van MSC in een dierexperimenteel chronisch gewrichtsontstekingsmodel: proteoglycaan-geïnduceerde artritis (PGIA). Ik toonde aan dat MSC-injectie in een knie (ia) of in de buikholte (ip) van muizen met gewrichtsontstekingen resulteerde in een gunstig klinisch en microscopisch (histologisch) effect. Na behandeling met MSC namen de ziekmakende PG-specifieke IgG2a-antilichamen in het bloed af. Cytokines zijn stoffen die gemaakt worden door afweercellen en die zelf het afweersysteem beïnvloeden. Het cytokine Interleukine-4 (IL-4) werd hoger maar uitsluitend in PG-gestimuleerde afweercellen afkomstig uit milten in ip-behandelde muizen en in afweercellen van drainerende lymfeknopen aan de kant van de gewrichtsinjectie in ia behandelde muizen. Een toename van de productie van IL-10 werd met dezelfde verdeling gevonden. Hoewel interferon-g (IFN-g) ook was verhoogd, was de IFN-g/ IL-4-verhouding in MSC-behandelde muizen tegengesteld aan de verhouding die we vinden in (onbehandelde) actieve ontsteking. Met bioluminescentie-beeldvorming toonde ik aan dat de levende MSC gedurende meerdere weken in de buikholte of in het geïnjecteerde gewricht zichtbaar blijven, zonder tekenen van verspreiding.

In hoofdstuk 11 besprak ik de literatuur met betrekking tot MSC-behandeling van gewrichtsontsteking; met gegevens van laboratorium (cel-)studies, dierstudies en klinische studies. De eigenschappen van MSC, de aanwezigheid van MSC in de gewrichten, gewrichtsinjectie versus intraveneuze route, autologe (eigen) versus allogene (afkomstig van een derde) MSC, de ideale weefselbron van MSC, verspreiding van MSC, uitgroei van MSC tot weefsel, de ingroei en overleving van MSC, afstoting, werkzaamheid en bijwerkingen worden allemaal in detail besproken.

In hoofdstuk 12 beschreef ik 6 patiënten met zeer moeilijk behandelbare JIA, die experimentele 2 miljoen/kg lichaamsgewicht allogene MSC intraveneus kregen toegediend. In het geval van een positief effect, maar vervolgens een verslechtering was één en maximaal twee herhaalde infusies toegestaan. De 6 patiënten hadden een gemiddelde ziekteduur van 9,2 jaar en bij iedereen hadden MTX, corticosteroïden en gemiddeld 5 verschillende biologicals gefaald. Allen hadden nog steeds actieve artritis en ook schade ondervonden van de ziekte en/of de medicatie. MSC werden tweemaal toegediend bij 3 patiënten. Er werden geen acute infusiereacties waargenomen en er werden minder bijwerkingen per 3 maanden episodes gezien na de MSC dan voor de MSC. De ene systemische JIA-patiënt had opnieuw een zich ontwikkelend macrofaagactivatiesyndroom, 9 weken na het staken van de biological tocilizumab en 7 weken na de MSC-infusie. Acht weken na één MSC-infusie vertoonden 4 patiënten minder actieve gewrichten, verbeterden 5 van de 6 patiënten in veel klinische parameters en namen ontstekingswaarden in het bloed af in 3 van de 4 die er een verhoging in hadden. Na 1 jaar, waarbij er in 4 van de 6 patiënten ook overige medicatiewijzigingen waren geweest vonden we beduidend minder ontstoken gewrichten, verbeterde scores voor het welzijn en genormaliseerde ontstekingswaarden. De ziekte was compleet rustig in 3 patiënten na 1 jaar.

ALGEMENE DISCUSSIE

In hoofdstuk 13 heb ik de kennis die is opgedaan in dit proefschrift bijeengevoegd en ben ik nagegaan wat nu al in de kliniek kan worden doorgevoerd. Ik besprak resterende vragen en presenteerde welke toekomstige studies al zijn gepland en welke nog moeten worden opgezet om het leven van kinderen met JIA verder te verbeteren: Er wordt ingegaan op de James Lind Alliance methode waarbij door patiënten, ouders en behandelaars samen een top 10 van belangrijkste onbeantwoorde onderzoeksvragen wordt opgesteld. Er wordt verder gesteld dat het huidige classificatiesysteem voor JIA verouderd is die momenteel al 7% in een restgroep indeelt die buiten het zicht valt. Er wordt uit de doeken gedaan dat de huidige therapeutische strategieën in JIA tijdrovend zijn, op artsen gericht en niet-transparant. Het escalatie-schema wordt geschetst dat momenteel meestal wordt gebruikt waarbij na falen van een medicament een volgend medicament kan worden uitgeprobeerd. Helaas is de definitie van falen in ernst of tijd onderhevig aan subjectieve interpretatie waardoor de stappen niet erg transparant zijn. Er wordt beweerd dat met treat-to-target de JIA-zorg aanzienlijk zal verbeteren, zelfs met dezelfde oplopende volgorde van geneesmiddelen. De gedachte achter deze bewering is dat er weinig tijd verloren gaat, omdat er periodieke controles met objectieve afkappunten zijn voor escalatie. Bovendien wordt de interpretatie van de patiënt ten aanzien van zijn/haar eigen welzijn ook meegewogen in de beslissing om al dan niet te escaleren in behandeling. Er wordt een figuur geschetst ten aanzien van deze treat-to-target behandeling die aan patiënten kan worden meegegeven zodat zij precies kunnen meelezen wat de volgende stap zal zijn indien niet het gewenste resultaat bereikt wordt bij de volgende visite. Er worden voor betere transparantie ook figuren weergegeven ten aanzien van de afbouw van medicatie wanneer de ziekte tot rust is gekomen. Er wordt gesteld dat de ziekenhuislogistiek gericht is op de arts en dat de beslissingen meer worden gedaan op vooraf bepaalde momentopnames en niet op basis van een continuüm van zorg. De patiënt heeft geen invloed op wanneer ze hun eerste bezoek bij de kinderreumatoloog zullen krijgen en volgt ondanks de grilligheid van jeugdreuma ook daarna een routine-schema. Hierdoor komt men soms op momenten dat het heel goed gaat, terwijl kort daarvoor of daarna de situatie heel anders is. Behandelbeslissingen kunnen alleen worden genomen op de momenten van de visite waarbij de toestand tussen de reguliere visites (indien herinnerd) nauwelijks wordt meegenomen. Om deze informatie wel te laten meewegen hebben we een Reuma-2-Go-app in gebruik genomen, die een patiënt de kans geeft om op elk gewenst moment zelf de ziekte-last te scoren en contact op te nemen met de behandelaar. Hierdoor krijgt de kinderreumatoloog een beter idee van de tussentijdse ziekteactiviteit en gaan we onderzoeken of patiënten een 3-maandelijkse afspraak kunnen afzeggen als het ook tussendoor thuis heel goed bleek te gaan. Ook zal men in de nabije toekomst zichzelf, zonder tussenkomst van de kinderreumatoloog, via de app kunnen verwijzen naar overige leden van het behandelteam (bijvoorbeeld kinderfysiotherapeut, kinderpsycholoog, maatschappelijk werk etc.) die zij op dat moment denken nodig hebben. Hoewel we de persoonlijke behandeldoelen van een patiënt al noteren en binnen de gestelde termijn proberen te halen (bijvoorbeeld “Over een half jaar weer kunnen voetballen”), zou het ook logisch zijn om de patiënt voorkeuren ten aanzien van medicatie mee te wegen. De vraag dringt zich op of MTX als anti-reumatisch middel van eerste keus, wel de eerste keus van de patiënt zal zijn, aangezien de helft van hen dit middel op termijn niet verdraagt door misselijkheid en braken. MTX is zeker goedkoper dan anti-TNF, maar waarschijnlijk ook minder effectief. Om MTX goed te vergelijken met biologicals moeten we alle bijwerkingen ook met elkaar vergelijken. Er wordt geanalyseerd dat het risico op infecties geen reden is om MTX te kiezen boven anti-TNF, maar wel om zo min mogelijk prednison te gebruiken. Voor de eerste keer werd in een grote registratie-studie met jeugdreuma patiënten het risico op minstens matig ernstige infecties bij MTX-gebruik vergeleken met hen die geen anti-reumatische medicatie kregen. MTX bleek dit infectie-risico met een factor 5 te verhogen, waarbij de toevoeging van een biological dit risico niet verder verhoogde in tegenstelling tot prednison. De medicijn-combinatie rituximab, prednison en MTX gaf een meer dan honderdvoudig risico op infecties zodat deze combinatie vermoedelijk beter vermeden kan worden. Of infecties die bij gezonde kinderen geen ziekte (of niet in die ernst) veroorzaken bij jeugdreuma kinderen vaker voorkomen is nog niet zeker mede omdat de definitie hiervan nog onduidelijk was. Toekomstige analyses met de door ons opgestelde lijst van dit soort infecties zal de rol van medicamenten hierin duidelijk gaan maken. Vervolgens kunnen waar nodig beschermende maatregelen genomen worden zoals vermijden van bepaalde medicatie-combinaties of het geven van vaccinaties of antibiotica. Er zijn geen gepubliceerde gegevens over comorbiditeit in het algemeen bij kinderen met JIA. Met de huidige kennis zijn (angst voor) comorbiditeiten bij JIA over het algemeen niet de reden om MTX te kiezen boven biologicals. Volgens een publicatie zijn de (mogelijke) medicatie-effecten die de JIA patiënt beschouwt als cruciaal: maligniteit en als belangrijk: groei, uveitis en inflammatoire darmziekte. Meer dan 1/3 van de patiënten hadden al op de kinderleeftijd nog een andere chronische ziekte dan JIA met negatieve invloed op pijn, welzijn, functioneren en kwaliteit van leven. Het is denkbaar dat bepaalde patiëntkenmerken samen met medicatie een verhoogd risico geven op specifieke comorbiditeiten, waarbij daar in die groep op gescreend kan worden of deze wellicht zelfs kunnen worden voorkomen door bepaalde medicatie niet te starten. Om de exacte rol van medicatie te begrijpen zijn grootschalige onderzoeken nodig waarin per comorbiditeit een risicomodel moet worden gebouwd met vele patiënt-karakteristieken en medicatie-gebruik. Voor dit doel gaan de 3 grootste JIA-registers (Pharmachild, het Engelse en het Duitse JIA register) de data bundelen om dit helder proberen te krijgen. Er wordt gesteld dat een stamceltransplantatie met eigen beenmergcellen nog steeds een optie is voor JIA patiënten die geen baat hebben bij de geregistreerde behandelingen. Tegelijkertijd moeten ook andere celtherapieën met minder bijwerkingen worden onderzocht. Het betreft lange trajecten om te komen tot nieuwe celtherapieën voor nieuwe indicaties zoals JIA. Naast preklinisch (dierexperimenteel) onderzoek en uitgebreide literatuur-overzichten is een veiligheidsstudie in een gering aantal patiënten nodig alvorens te kunnen overgaan tot grotere geblindeerde studies. Bij de kleinere veiligheidsstudies in de beoogde populatie wordt ook een poging gedaan om al effectiviteit te meten hoewel dit effect heel groot moet zijn om meetbaar te zijn in zo weinig patiënten. Anderzijds is er het gevaar van een placebo-effect in de ongeblindeerde veiligheidsstudie, zeker wanneer het gegeven wordt aan patiënten die op hun slechtst zijn. Wij toonden aan dat MSC veilig zijn bij JIA-patiënten, maar dat men bedacht moet zijn op de complicatie macrofagen activatie syndroom bij sJIA-patiënten. Daarom moet men overwegen om niet tegelijkertijd de “falende” biological te staken, aangezien het nog steeds de ziekte deels zou kunnen onderdrukken ook zonder dat men dit doorheeft. Verdere studies zijn nodig om de veiligheid en werkzaamheid van MSC in JIA te bevestigen en we zijn ook al betrokken bij de start van dergelijke onderzoeken in Cleveland en in Rome. Er wordt gemeld dat gepersonaliseerde geneeskunde de standaard step-up-therapie in JIA zal vervangen. Idealiter kunnen algoritmen worden gemaakt voor het individuele ziektebeloop, de voorspelling van effectiviteit van specifieke geneesmiddelen, het risico op bijwerkingen, op comorbiditeit, op schade en op het mislukken van staken van therapie. Na het in acht nemen van de waarden, voorkeuren en persoonlijke doelen van een patiënt en deze te integreren met uitgebreide klinische en laboratoriumkenmerken, zou een op maat gemaakt behandelplan kunnen worden gepresenteerd met de maximale kans op succes. Een grote stap voorwaarts is onlangs gedaan door een Canadees / Nederlands consortium (UCAN CAN-DU) waarin alle academische centra voor kinderreumatologie in die landen dezelfde klinische en biologische gegevens van duizenden JIA-patiënten gaan verzamelen. Patiënten, ouders, laboranten, wiskundigen, gezondheidseconomen, applicatiebouwers, psychologen, anesthesisten, oogartsen, genetici, en belanghebbende partijen zijn allemaal betrokken bij dit ongeëvenaarde project. Wij zullen nu al beginnen met treat-to-target-therapie in JIA en onze zorg verder standaardiseren. We willen de last van de routine-logistiek verminderen door te experimenteren met flexibele poli’s en tegelijkertijd kennisnemen van wat er thuis gebeurt door een nieuw continuüm van zorg. Mogelijk dat we binnenkort ook niet meer MTX hoeven te starten bij elke JIA patiënt. We zullen mogelijk ernstige infecties voorkomen, omdat we minder corticosteroïden nodig zullen hebben aangezien we persoonlijk effectieve medicatie op een meer tijdige manier zullen starten. We kunnen in de nabije toekomst wellicht comorbiditeiten bij JIA-patiënten vroegtijdig opsporen of zelfs begrijpen hoe we ze kunnen vermijden. Voor de JIA-patiënt bij wie geen enkel geregistreerd geneesmiddel werkt zullen we altijd zoeken naar nieuwe behandelingen met zo min mogelijk bijwerkingen. Wij verwelkomen: “Behandeling op Maat in JIA”.