Jan Verbeek

Net als in andere westerse landen kent prostaatkanker in Nederland een grote ziektelast. In 2018 werd 12.646 keer de diagnose gesteld en was het aantal overlijdens door prostaatkanker 2894 [1]. Voor de terminale patiënt zijn de laatste maanden van het ziekteproces zwaar, ook voor zijn familie, mantelzorgers en medisch-professionele hulpverleners. Het is dan ook logisch dat men naar verbetering van therapiemodaliteiten kijkt en naar mogelijkheden van vroege ontdekking van prostaatkanker door prostaat-specifieke antigeen (PSA) in het bloed te bepalen om langs deze weg de genezingskans te verhogen. In Nederland is geen bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker zoals dat wel het geval is voor borstkanker met mammografische screening elke 2 jaar voor vrouwen van 50–75 jaar oud.

Driekwart van de prostaatcarcinomen wordt gevonden via de PSA-test. Het is meestal de man zelf die om bepaling van de PSA-waarde vraagt bij symptomen van de lagere urineweg, mictieklachten of anderszins bij verdenking op kanker [2]. In Nederland is het gebruik van de PSA-test vervat in de klinische richtlijn van de urologen en opgenomen in de NHG-standaard [3]. In de V.S. heeft de American Cancer Society een specifieke richtlijn voor prostaatkanker-screening en meldt het volgende (vertaald uit het Engels): “… Alle mannen met een levensverwachting van minstens 10 jaar dienen in de gelegenheid te worden gesteld met een arts te overleggen of het zinnig is zich met de PSA-test te laten screenen op prostaatkanker al dan niet met rectaal toucher, waarbij hij niet alleen informatie krijgt over het gunstige effect van screening, maar ook over de risico’s en de onzekerheden van prostaatkankerscreening en therapie” [4].

De voordelen, nadelen en onzekerheden rond vroege diagnostiek en tijdige behandeling zijn niet in een paar getallen te vatten en kunnen ook voor de individuele man anders uitpakken. Om hierop greep te krijgen, zo vervolgt het artikel van de American Cancer Society, zijn er methoden beschikbaar gekomen (vertaald uit het Engels): “… die alle deelinformatie bij elkaar voegt om een goede inschatting te krijgen van het risico dat de desbetreffende man loopt om prostaatkanker te krijgen en, meer specifiek, het risico op een hooggradig carcinoom. Deze risico-algoritmes zijn bedoeld om op individueel niveau het voordeel van een PSA-test te verhogen en de nadelen van het testen zoals het nemen van biopten en het behandelen van laagrisico prostaatkanker te verminderen.” Het gaat hierbij om de zo genoemde risico-calculators die op basis van de resultaten van velerlei medisch-wetenschappelijk onderzoek zijn ontwikkeld en in toenemende mate in de praktijk gebruikt worden; zie www.prostaatwijzer.nl/medical-risk-calculators. Toepassing van de prostaatwijzer leidt tot minder vaak biopteren, omdat bijvoorbeeld de noodzaak daartoe bij individuen getalsmatig lager wordt ingeschat. De nauwkeurigheid van de voorspellingen en het verbeteren van de calculators is onderwerp van veel research bij gescreende populaties en patiëntpopulaties met de bevindingen van rectaal toucher, PSA-parameters, andere biomarkers, echografie en/of MRI geïntegreerd. Dit geldt ook voor de prognostische kenmerken van het carcinoom als histopathologie en maligniteitsgraad. Na het stellen van de diagnose prostaatkanker hoeft niet altijd een actieve behandeling te volgen [2]. In veel gevallen is actief volgen of waakzaam afwachten zeer zeker te verdedigen met name voor laaggradig lokaal gelokaliseerde prostaatkanker. In deze thesis wordt het voorspellend vermogen van bestaande risico calculators en van de updates hiervan bestudeerd. Tevens wordt de impact van het onderliggende risico op prostaatkanker onderzocht, dat bij individuen kan variëren van erg laag tot hoog, en de levensverwachting van de man of patiënt in kwestie, doorgaans van middelbare of gevorderde leeftijd.

In Hoofdstuk 1 worden de basisbegrippen geïntroduceerd die van belang zijn om de omvang van de effecten en bijeffecten te schatten wanneer men prostaatkanker vroeg wil ontdekken. Eerst komt kort de functie van de normale prostaat aan bod, gevolgd door de pathofysiologie en de ontstaanswijze van prostaatkanker. De beschrijvende epidemiologie van prostaatkanker laat vervolgens zien (zie onderstaande figuur) dat de leeftijdsspecifieke incidentiecijfers de laatste twee decennia lager zijn geworden en dat de piekleeftijd iets eerder optreedt, nl. tegen het 70e levensjaar in 2018 [1]. Met deze cijfers is te berekenen dat tegenwoordig ongeveer 1 op de 8 tot 11 mannen prostaatkanker krijgt. Het tweede deel van de figuur toont de sterftecijfers voor prostaatkanker in Nederland. De mortaliteitscijfers zijn over de periode 1998-2017 voor alle leeftijdscategorieën duidelijk afgenomen.

Vervolgens komt de geschiedenis van de meting van PSA in het bloed aan de orde, hetgeen heeft geleid tot de start van verschillende studies naar het effect van screening op prostaatkanker. Het grootschalige European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) is een langdurig project met een gerandomiseerde studie-opzet waardoor in principe weinig bias in de effectschatting van de screening optreedt. De ERSPC toonde aan, ook met vervolgstudies, dat de mortaliteit van prostaatkanker afneemt, maar tevens dat er overdiagnostiek plaatsvindt. Dit is de detectie van onschuldige vormen van prostaatkanker door te screenen met PSA, tumoren die buiten screening of bevolkingsonderzoek om niet aan het daglicht zouden treden. Om te voorkomen dat door behandeling van deze onschuldige vormen van prostaatkanker overbehandeling optreedt, is het niet-behandelen maar actief volgen – active surveillance (AS) – een optie voor mannen bij wie via een PSA-test prostaatkanker is vastgesteld, maar waarvan het erg onwaarschijnlijk is dat dit carcinoom ooit klachten zou geven. Met AS door middel van regelmatige controles worden deze mannen met laagrisico prostaatkanker en anderszins adequate levensverwachting stringent in de gaten gehouden. Mocht de tumor van aard of maligniteitsgraad verergeren of wanneer het risico op latere uitzaaiing toch hoger blijkt te zijn, dan kan de uroloog alsnog een in opzet curatieve behandeling starten. Voor de tijdige inschatting van deze risico’s zijn predictiemodellen ontworpen en geïntroduceerd, waarmee patiëntbevindingen en testresultaten worden gecombineerd waardoor op geleide hiervan een reductie van de aanvankelijke overdiagnostiek en overbehandeling kan worden gerealiseerd. Het doel van de thesis is om bij te dragen aan de verdere ontwikkeling, evaluatie en toepassing van predictiemodellen bij de vroege detectie van hoog risico prostaatkanker.

Incidentie
aantal per 100.000 personen
<40 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 ≥90 Leeftijd (in jaren) Mortaliteit aantal per 100.000 personen <40 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 ≥90 Leeftijd (in jaren) Figuur 1. Leeftijdsspecifieke incidentie en mortaliteit voor drie kalenderjaren. (Bron: via [1]) Momenteel is er in Nederland geen bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker aangezien de voordelen (reductie van prostaatkankersterfte) worden ingeschat niet op te wegen tegen de nadelen zoals de overdiagnose van onschuldige vormen van prostaatkanker. Als een man nu zijn huisarts consulteert met de vraag of hij zich moet laten testen op prostaatkanker, zal bijgevolg een goed geïnformeerde afweging moeten worden gemaakt over de consequenties van de PSA-test. Momenteel is het testen met PSA en het biopteren van de prostaat de voornaamste manier om prostaatkanker te detecteren. Er is echter nog onduidelijkheid over de diagnostische, prognostische en therapeutische consequenties wanneer de PSA-test volgens het huidige criterium negatief is, dat willen zeggen bij PSA<3.0 ng/ml, of in geval van negatieve biopten (prostaatbiopten waarin geen prostaatkanker wordt aangetoond). In Hoofdstuk 2 worden de potentiële consequenties van deze fout-negatieve testuitslagen beschreven met empirisch datamateriaal van de ERSPC-studie. Uit deze studie kwam naar voren dat er weliswaar maar weinig fout-negatieve bevindingen zijn bij de PSA-test en met het nemen van biopten, maar dat de aantallen daarentegen niet te verwaarlozen zijn. Een goede risicostratificatie met predictiemodellen maakt het mogelijk om het aantal gemiste hoog-risico prostaatkankers verder te verminderen. Met actief volgen van patiënten als een ad hoc toepassing naar een routinematige en protocollaire handelwijze, heeft AS zich langzamerhand ontwikkeld tot de eerste keus aanpak van het gelokaliseerde laagrisico prostaatkanker. Er is echter nog geen overeenstemming over de inclusiecriteria en het precieze follow-up schema voor mannen die AS krijgen. Om dit verder te adstrueren is in Hoofdstuk 3 de naleving van ziekenhuis-specifieke AS-inclusiecriteria en follow-up schema’s bepaald binnen het Global Action Plan van de Movember Foundation Prostate Cancer Active Surveillance (GAPP) initiatief. De conclusie is dat de inclusiecriteria goed worden gevolgd, maar dat de therapietrouw na herhaalde biopsies allengs minder wordt. Bij het optimaliseren van AS moet de therapietrouw van de patiënt worden meegenomen en is het belangrijk om risicostratificatie direct bij aanvang van AS toe te passen. Het voorspellend vermogen van een predictiemodel wordt van oudsher weergegeven met statistische maatstaven als discriminatie en kalibratie. Deze maatstaven geven echter onvoldoende inzicht in wat nu de toegevoegde waarde is van het gebruik van een (nieuw) predictiemodel ten opzichte van de standaard strategie. In Hoofdstuk 4 wordt daartoe het begrip Net Benefit (NB) uitgelegd dat een centrale plaats heeft in de Decision Curve Analysis (DCA) om zo toegevoegde waarde van een predictiemodel in de besluitvorming te kunnen analyseren. DCA is met diagrammen te visualiseren en kan tevens ondersteuning bieden bij de communicatie met de patiënt. Hoofdstuk 5 gaat in op de overlevingskans van mannen met prostaatkanker met volgens de International Society of Urological Pathology (ISUP) graad 2 kenmerken en zonder cribriforme (CR) invasieve groei of intraductale carcinoom (IDC) groei. Patiënten met deze vorm van prostaatkanker hebben dezelfde overleving als mannen met ISUP-graad 1 prostaatkanker (een onschuldige vorm). In dit hoofdstuk wordt gevonden dat het toevoegen van deze histologische bevinding aan de bestaande ERSPC-risk calculator #3 het aantal te verrichten onnodige prostaatbiopten verder kan verminderen, terwijl de agressieve vormen van prostaatkanker nog steeds gedetecteerd worden. In Hoofdstuk 6 wordt geanalyseerd of het toevoegen van de 4Kscore predictor aan de reeks van ge-update ERSPC-riskcalculators voor een nog betere klinische utiliteit kan zorgen samen met de toevoeging van de vernieuwde ISUP-gradering inclusief secundaire groeipatronen (CR en IDC). In deze studie wordt gevonden dat zowel de 4Kscore als de ERSPC-RC gelijkwaardig zijn qua voorspellend vermogen en dat met toevoeging van de 4Kscore aan de ERSPC-RC een minimale verbetering te behalen valt. Deze verbetering in het verminderen van onnodige biopten dient echter nog wel afgewogen te worden met de kosten van de bepaling van de 4Kscore. Hoofdstuk 7 behandelt de complexe individuele besluitvorming die een huisarts samen met een patiënt moet maken met betrekking tot al dan niet verwijzen naar de uroloog voor prostaatbiopten bij een mogelijke verdenking op prostaatkanker. In deze afweging moet de verwachte levenswinst van het vroeg detecteren van prostaatkanker groter zijn dan de kansen op overlijden door andere oorzaken, bijvoorbeeld vanwege comorbiditeit. Dit is een moeilijke inschatting voor huisarts en patiënt. Door de ontwikkeling van een predictiemodel op basis van verschillende grote internationale studies, met diverse populaties en levensverwachtingen, is getracht concrete adviezen te formuleren als hulpmiddel bij deze gezamenlijke besluitvorming.