Inge Cuppen

Hoofdstuk 1, de inleiding van dit proefschrift, beschrijft achtergrondinformatie over spina bifida, zoals de prevalentie en de omschrijving van verschillende typen spinaal dysrafismen. Een neuraalbuisdefect kan prenataal met de zogenaamde strukturele “20 weken” echo worden vastgesteld, daarna vindt counselling plaats van de toekomstige ouders. Deze counselling, meestal uitgevoerd door obstetricus en kinderneuroloog, is echter complex gezien het feit dat een betrouwbare individuele prognose in de meerderheid van de gevallen bij het vaststellen van een neuraalbuisdefect lastig te geven is op basis van de gegevens bij prenatale echo. Het anatomische niveau van het defect en de schedelomvang zijn van voorspellende waarde voor overleving, echter het anatomisch niveau kan 1 a 2 niveaus verschillen van het funktionele niveau en goede prenatale echomarkers voor kwaliteit van leven zijn er niet. Ouders krijgen, na het vaststellen van een neuraalbuisdefect bij hun ongeboren kind, een drietal opties, (1) afbreken van de zwangerschap voor de 24ste week amenorroeduur, (2) prenatale intra-uteriene chirurgie of (3) de zwangerschap uitdragen. De doelstelling van het onderzoek - beschreven in dit proefschrift - is om kinderen met neuraalbuisdefecten pre- en postnataal te onderzoeken en met huidige diagnostische technieken te kijken of er betere prognostische markers voor toekomstig funktioneren en neurocognitieve ontwikkeling te vinden zijn.

In hoofdstuk 2 wordt een retrospectieve studie beschreven, waarin prenataal de bipariëtale diameter (BPD) en schedelomvang werden gemeten in het tweede trimester van de zwangerschap bij foetussen met een open spinaal dysrafisme, als mogelijke prognostische markers voor cognitieve outcome. BPD en schedelomvang werden gemeten bij 16-26 weken amenorroeduur bij 74 ongeboren kinderen met spina bifida en vergeleken met de referentiewaarden. Van alle kinderen met een open neuraalbuisdefect heeft 62.2% een BPD kleiner dan het 3e percentiel en 79.7% heeft een BPD onder het 10e percentiel. Van alle kinderen had 54.1% een schedelomvang kleiner dan het 3e percentiel en 74.3% had een hoofdomtrek kleiner dan het 10e percentiel. Concluderend hebben dus bijna alle foetussen met een open neuraalbuisdefect een kleiner BPD en hoofdomvang dan de referentiewaarden, hetgeen impliceert dat dit onderdeel is van het fenotype van foetussen met een neuraalbuisdefect in plaats van een onafhankelijke prognostische marker voor het neurocognitieve funktioneren.

In hoofdstuk 3 wordt de retrospectieve cohort studie beschreven, waarin 95 neonaten met een myelomeningocele geboren tussen 1990 en 2006, beschreven werden funktioneren postpartum. Dit effect werd vastgesteld door het verschil tussen het funktioneel neurologisch niveau en röntgen niveau (laagst intacte wervelboog) te berekenen. Het funktioneel niveau na de geboorte bleek iets beter in de groep kinderen die per vaginale partus werd geboren in vergelijking met de groep kinderen die per sectio caesarea werd geboren. Multivariaat lineaire regressie analyse met correctie van confounders liet zien dat vaginale partus geassocieerd was met een betere neurologische funktieniveau na de geboorte in vergelijking met kinderen die gehaald waren met een sectio cesarea. Subgroep analyse liet een niet significante trend zien voor betere neurologisch funktioneel niveau in de groep die vaginaal geboren werd, waarbij de kinderen die in stuit werden geboren dit iets meer lieten zien dan de kinderen in hoofdligging. Er is geen evidence gevonden voor een betere neurologische outcome door een sectio cesarea.

Hoofdstuk 4 is de beschrijving van een prospectieve studie waarbij een eenmalig vroeg neonataal EEG als mogelijke prognostische marker is onderzocht. In deze studie werden 31 kinderen, geboren tussen 2002 en 2007, geëvalueerd en vervolgd tot de leeftijd van 2,5 jaar om dan hun neurocognitieve ontwikkeling en lichamelijke beperkingen te bepalen. Alle neonatale EEG’s werden als normaal beoordeeld, echter 3 van de 31 kinderen liet een milde mentale ontwikkelingsachterstand zien en ernstige fysieke beperkingen. We concludeerden dat een enkel EEG van beperkte prognostische waarde is voor kinderen met een neuraalbuisdefect. Seriële EEG’s in combinatie met andere neurofysiologische onderzoeken, zoals MEPs en CMAPs, zijn wellicht van betere prognostische waarde.

In aansluiting hierop, wordt in hoofdstuk 5 de prognostische waarde van neonatale CMAPs en MEPs onderzocht en vergeleken met klinisch neurologisch onderzoek bij kinderen met spina bifida. Van de oorspronkelijk 36 geïncludeerde pasgeborenen, waren er 29 die op de leeftijd van 2 jaar opnieuw geëvalueerd konden worden. MEPs van de quadriceps femoris, tibialis anterior en gastrocnemius spieren en CMAPs van de laatste twee genoemde spieren, voor de operatieve sluiting van het rugdefect, werden vastgelegd. Beter neurologisch functioneren op de leeftijd van 2 jaar, gedefinieerd door classificatie middels Muscle Function Class (MFC) en loopfunktie status volgens Hoffer (community ambulant versus non-community ambulant), is geassocieerd met een grotere MEP en CMAP oppervlakte van de gastrocnemius en tibialis anterior spieren op de neonatale leeftijd. De oppervlakten onder de neonatale CMAPs en lumbosacrale MEPs bleken groter in de groep mild aangedane kinderen dan in de groep ernstig aangedane kinderen. Echter de klinische parameters als sensibel en motorisch uitvalsniveaus bleken ook duidelijk lager te liggen in de mild aangedane groep kinderen, waarbij het verschil evidenter leek dan voor de neurofysiologische parameters. Bij neonaten met spina bifida zijn MEPs en CMAPs van de twee genoemde spieren van beperkte prognostische waarde voor toekomstig neurologisch in vergelijking tot de klinische neurologische onderzoeksparameters.

Naast neonaten werden ook schoolgaande kinderen in de leeftijd van 6 tot 14 jaar in ons onderzoek meegenomen, zoals beschreven in hoofdstuk 6. Hierin probeerden we de pathogenese van spina bifida verder te ontrafelen en de proportionele bijdrage van het centrale en het perifere motorische neuron aan de motorische functiestoornissen in de benen. Zenuwgeleidingsonderzoek en magneetstimulatieonderzoek werd verricht in een groep van 42 kinderen en 36 controle kinderen met vergelijkbare leeftijd. MEPs werden afgeleid aan de quadriceps femoris, tibialis anterior, gastrocnemius en de biceps brachii spieren, na transcraniële en lumbosacrale magneetstimulatie. CMAPs werden afgeleid na elektrische zenuwstimulatie verricht aan de tibialis anterior en gastrocnemius spieren. Motorische funktiestoornis werd geclassificeerd aan de hand van spierkracht, Muscle Function Class volgens McDonald en loopfunktie volgens Hoffer. Op basis hiervan werden de kinderen als mild of ernstig aangedaan geclassificeerd. Ten aanzien van het functioneren van het perifere neuron zagen we dat ernstig aangedane kinderen met spina bifida duidelijke kleinere CMAP en MEP oppervlakten hadden dan controle kinderen, terwijl dit verschil bij de mild aangedane kinderen gering was. CMAP en MEP latenties verschilden niet tussen spina bifida kinderen en de controlegroep. Ten aanzien van het functioneren van het centrale neuron, zagen we bij kinderen met spina bifida kleinere transcraniële MEP oppervlaktes en langere centrale geleidingstijden dan bij de controle kinderen. De kleinste MEP oppervlakte en langste centrale geleidingstijd werd gezien bij de meest ernstig aangedane spina bifida patiënt. Deze bevindingen suggereren dat het centraal motore neuron een belangrijkere rol speelt dan het klinisch neurologisch onderzoek wellicht doet vermoeden.

In de discussie, beschreven in hoofdstuk 7, werden de resultaten van de onderzoeken die we verricht hebben in het licht geplaatst van de doelstelling die we hadden bij aanvang van het onderzoek. Een aantal methodologische kanttekeningen werden geplaatst ten aanzien van de opzet van de studies en de metingen die we verricht hebben. Het complexe proces van counselling en het nemen van beslissingen door ouders over het al dan niet doorzetten van de zwangerschap en foetale chirurgie, kan ondersteund worden door huidige diagnostische technieken, maar het is nog steeds onmogelijk om een precieze individuele prognose af te geven voor ongeboren kinderen met een neuraalbuisdefect, met name ook gezien toekomstige ouders en ook tussen ouders en patiënten. Prenataal vastgestelde waarden als bipariëtale diameter en hoofdomvang zijn niet van prognostische waarde, noch partusmodus. Foetale chirurgie zou wel eens de prognose van kinderen met een spinaal dysrafisme in aanzienlijk mate kunnen verbeteren, echter daar tegenover staan aanzienlijke risico’s voor moeder en kind gezien de intra-uteriene procedure die plaats dient te vinden voor een amenorroeduur van 26 weken. Verbeterde beeldvorming prenataal om het effect van prenatale chirurgie te evalueren is nodig en zal ons meer leren over de pathofysiologische processen die betrokken zijn bij een neuraalbuisdefect. Tenslotte, etiologische studies, primaire preventie en gecentraliseerde zorg voor kinderen met spinaal dysrafisme zijn van groot belang.