Florian Buisman

Het proefschrift is opgedeeld in drie delen. Deel I focust zich op retrospectief onderzoek over de effectiviteit van intra-arteriële en systemische chemotherapie voor patiënten met resectabele colorectale levermetastasen (CRLM). In deel II zijn de resultaten besproken van een onderzoek naar de veiligheid en haalbaarheid van adjuvante hepatic arterial infusion pump (HAIP) chemotherapie. Tevens is het onderzoeksprotocol van een multicenter fase III gerandomiseerd onderzoek gepresenteerd. In deze studie wordt de effectiviteit van adjuvante HAIP chemotherapie na resectie van CRLM vergeleken met resectie zonder aanvullende chemotherapie in patiënten met een lage clinical risk score (CRS). De resultaten van dit onderzoek worden binnen enkele jaren verwacht. Deel III richt zich op de prognostische en predictieve waarde van klinische en pathologische factoren van patiënten met resectabele CRLM.

Deel I. Uitkomsten van perioperatieve intra-arteriële en systemische chemotherapie
De effectiviteit van verschillende benaderingen van intra-arteriële chemotherapie is onderzocht in een systematic review en meta-analyse in hoofdstuk 3. Intra-arteriële chemotherapie lijkt het meest effectief te zijn bij toediening van floxuridine via een implanteerbare pomp. In hoofdstuk 4 en 5 zijn de recidiefpatronen na resectie van CRLM onderzocht in retrospectieve analyses waarbij het effect van verschillende behandelingen is vergeleken door middel van competing risk analyse. In hoofdstuk 4 is peroperatieve systemische chemotherapie vergeleken met een resectie zonder aanvullende chemotherapie. Het effect van perioperatieve systemische chemotherapie op de overleving van patiënten met resectabele CRLM is onzeker, echter in veel landen buiten Nederland wordt is het onderdeel van de standaardbehandeling. Er zijn uit eerder onderzoek aanwijzingen dat patiënten met een agressieve tumor biologie mogelijk wel baat hebben bij perioperatieve systemische chemotherapie. De analyses van deze thesis in 2020 patiënten suggereren dat perioperatieve systemische chemotherapie geen invloed heeft op de incidentie van het krijgen van een intrahepatisch recidief. Perioperatieve systemische chemotherapie lijkt te leiden tot een reductie van de incidentie van longrecidieven, echter dit werd alleen gevonden in patiënten met een hoge CRS. In hoofdstuk 5 hebben we de recidiefpatronen vergeleken tussen patiënten die zijn behandeld met HAIP chemotherapie en systemische chemotherapie of systemische chemotherapie alleen. In dit onderzoek van 2128 patiënten werd een associatie gevonden tussen een verlaging van de incidentie van intrahepatische recidieven en de behandeling met HAIP chemotherapie. Tevens werd er een hogere incidentie van longrecidieven gevonden bij patiënten die zijn behandeld met HAIP chemotherapie. Mogelijk kan dit worden verklaard doordat meer patiënten de kans hadden een eerste extrahepatisch recidief te ontwikkelen in afwezigheid van een intrahepatisch recidief. Hoofdstuk 6 beschrijft een onderzoek over de toegevoegde waarde van HAIP chemotherapie in een groep van 374 patiënten na een resectie of ablatie van geïsoleerde intrahepatische recidieven. Het onderzoek impliceert dat adjuvante HAIP chemotherapie een verbetering van de lever-specifieke ziektevrije overleving en algehele overleving geeft. De resultaten van deze studie zijn veelbelovend maar moeten worden bevestigd in een prospectieve studie (PUMP III, NTR NL9294).

Deel II: Klinisch onderzoek van hepatic arterial infusion pump chemotherapie
De veiligheid en haalbaarheid van adjuvante HAIP chemotherapie is onderzocht in een fase II onderzoek waarvan de resultaten zijn gepresenteerd in hoofdstuk 7. In totaal zijn er twintig patiënten in twee centra behandeld (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam; Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam). Alle patiënten werden behandeld met een maximum van 6 kuren met HAIP chemotherapie. Bij twee patiënten (10%) werden er HAIP gerelateerde postoperatieve complicaties binnen 90 dagen na implantatie geregistreerd. Beiden hebben een heroperatie ondergaan (zonder laparotomie); de eerste vanwege een verminderde infusie snelheid van de pomp en de tweede vanwege een gekantelde pomp. Alle patiënten hebben hun eerste kuur HAIP chemotherapie gekregen. In hoofdstuk 8 is het onderzoeksprotocol van de multicenter fase III RCT (PUMP) besproken. De studie onderzoekt de effectiviteit van HAIP chemotherapie na resectie van CRLM in patiënten met een lage CRS. Er zullen in totaal 230 patiënten geïncludeerd en de eerste resultaten van dit onderzoek worden binnen enkele jaren verwacht. De onderzoekspopulatie is geselecteerd op basis van een grote retrospectieve studie van 2368 van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, Verenigde Staten). De mediane algehele overleving was 67 maanden met HAIP chemotherapie (n = 785) versus 44 maanden voor patiënten die alleen een resectie ondergingen (n = 1583, p < 0.001). De overlevingswinst van HAIP chemotherapie was groter in patiënten met een lage CRS (89 maanden vs. 53 maanden, p < 0.001) in vergelijking met patiënten met een hoge CRS (50 maanden vs. 37 maanden, p < 0.001). Deel III: Prognose, predictie en gepersonaliseerde behandeling In hoofdstuk 9 hebben we onderzocht of het histopathologisch groeipatroon (HGP) de effectiviteit van systemische chemotherapie na resectie van levermetastasen kan voorspellen. Veelbelovend recent onderzoek suggereert dat HGPs een belangrijke prognostische factor zijn voor patiënten met resectabele CRLM. HGPs omvatten de overgang van tumorweefsel naar normaal leverparenchym. Er zijn drie type HGPs; het desmoplastic type, waarin de tumorcellen door een desmoplastische rand worden gescheiden van het normale leverparenchym; het replacement type, waarin de tumorcellen het normale leverparenchym infiltreren lang de vasculaire structuren; en het pushing type, waarin de tumorcellen het normale leverparenchym wegdrukken. Het pushing type HGP is zeldzaam en heeft gelijke overlevings karakteristieken als het replacement type HGP. Hieronder vallen ook de mengvormen van verschillende HGP types. Samen worden de pushing, replacement en mixed HGPs types ook wel non-desmoplastic type HGP genoemd. Een eerder onderzoek heeft aangetoond dat de overleving van patiënten met een non-desmoplastic HGP slechter is dan die met een desmoplastic type HGP. Het onderzoek suggereerde ook dat de prognostische waarde van HGPs verminderd is als patiënten zijn voorbehandeld met chemotherapie voor de resectie van CRLM. Uit het onderzoek van deze thesis in 1236 patiënten lijkt het dat patiënten die niet zijn voorbehandeld met chemotherapie en een non-desmoplastic HGP hebben, baat hebben bij adjuvante systemische chemotherapie. Patiënten die voorbehandeld zijn en patiënten met een desmoplastic HGP lijken geen baat te hebben bij adjuvante systemische chemotherapie. In hoofdstuk 10 hebben we de resultaten beschreven van een onderzoek waarin 4112 patiënten zijn geïncludeerd, met als doel om een model te ontwikkelen om individuele 10-jaar overleving na resectie van CRLM te voorspellen op basis van patiënt-, tumor- en therapie factoren. De 10-jaars overleving was 30%. Een vereenvoudigde risicoscore is ontwikkeld waarmee patiënten in groepen kunnen worden ingedeeld met een zeer ongunstige (12%), ongunstige (24%), gemiddelde (38%) en gunstige (57%) kans op 10-jaars overleving.