F. Anfasa

Arbovirussen zijn een groep virussen die worden overgedragen via de beten van muggen en/of teken. In de afgelopen decennia zijn ZIKV, DENV en CHIKV (opnieuw) opgedoken als arbovirussen van toenemend medisch belang. Ernstige klinische verschijnselen en complicaties ten gevolge van ZIKV-, DENV- en CHIKV-infecties zijn het resultaat van een complexe interactie tussen virale- en gastheerfactoren. Er zijn een beperkt aantal biomarkers beschikbaar die een indicatie geven over de ernst van de ziekte voor deze virusinfecties. Dit proefschrift beschrijft studies naar virale en gastheer biomarkers, die geassocieerd zijn met de ernst van de ziekte voor ZIKV-, DENV- en CHIKV-infecties.

We hebben fenotypische verschillen waargenomen tussen de Aziatische en Afrikaanse stammen van ZIKV, wat een van de mogelijke redenen zou kunnen zijn voor de ernstige neurologische complicaties die tijdens de recente epidemieën bij de mens zijn ontdekt. Onze studie illustreert het belang van het gebruik van geschikte virale stammen om de pathogenese van ZIKV-infectie te bestuderen en nieuwe interventiestrategieën te ontwikkelen. We hebben ook aangetoond dat een ZIKV-infectie celdood induceert en verhoogde TF expressie op endotheliale cellen (EC). Dit zou één van de redenen kunnen zijn, waarom vasculopathie in verschillende diermodellen en bij de mens wordt waargenomen.

We laten zien dat microbiële translocatie (MT), immuunmediatoren en EC activeringsmarkers vooral in de kritische fase (CP) verhoogd zijn en geassocieerd zijn met vasculaire lekkage in een cohort van dengue-patiënten. We hebben ook associaties tussen serum MT-markers en inflammatoire en EC-markers geidentificeerd. Dit suggereert dat translocatie waarschijnlijk bijdraagt tot immuunactivatie in de CP van dengue. Therapeutische modaliteiten gericht op de MT mechanismen kunnen dus een interventiestrategie zijn tegen ernstige vormen van dengue. Daarnaast we we ook een eiwit, endocan, geïdentificeerd dat de potentie heeft om gebruikt te worden als een surrogaat marker van vasculaire lekkage in de klinische praktijk.

We hebben gevonden dat verhoogde ferritine niveaus significant geassocieerd zijn met viremie en chronische chikungunya ziekte. Het is bekend dat macrofagen een van de belangrijkste bronnen van ferritine zijn tijdens de ontstekingsziekte. Bovendien zijn macrofagen een van de primaire doelwitcellen voor CHIKV. Onze studie suggereert dat ferritine kan dienen als een potentiële prognostische marker voor de ontwikkeling van de chronische ziekte chikungunya. We vonden ook dat alleen een neutraliserende antilichaamtiter onvoldoende lijkt te beschermen tegen de ontwikkeling van chronische chikungunya. Desalniettemin hebben we vastgesteld dat patiënten met een acute ziekte een significant hogere antilichaam aviditeitsindex hadden in vergelijking met patiënten met een chronische ziekte. Daarom kan een beter begrip van het antilichaamprofiel belangrijk zijn om de associatie van neutraliserende antilichamen en de chronische chikungunya ziekte beter te begrijpen, wat vervolgens belangrijk kan zijn voor het ontwerpen van vaccins en andere gerelateerde therapeutische strategieën.

Gezamenlijk vonden we verschillende potentiële biomarkers die geassocieerd zijn met ernstige ziekteverschijnselen van de drie arbovirussen die in dit proefschrift aan bod komen. Een beter begrip van de rol van deze biomarkers in de pathogenese van de ziekte is gerechtvaardigd om de ontwikkeling van nieuwe interventiestrategieën tegen nieuwe arbovirussen op gang te brengen.