Emmy Don

Deel I: Onvruchtbaarheid en andere myoom-gerelateerde symptomen

In hoofdstuk 2 worden de resultaten van de MyoFert-studie besproken. Het doel van deze studie was om bij vrouwen met myomen het effect van myoomenucleatie te onderzoeken op de tijd tot de geboorte van het eerste kind en op andere zwangerschapsuitkomsten. In deze studie werden patiënten met myomen en een kinderwens of die zwanger waren geweest geïncludeerd. Hiervan kregen 146 patiënten expectatief beleid en ondergingen 165 patiënten een myoomenucleatieprocedure. Gegevens werden verzameld uit patiëntendossiers en vragenlijsten. De primaire uitkomst, de tijd tot de geboorte, werd beoordeeld met behulp van een ‘Cox-proportional hazards-model’, met een tijdsvariabele covariaat voor myoomenucleatie om zo een gerandomiseerde studie na te bootsen. Er werden opmerkelijke verschillen gevonden in kenmerken tussen de myoomenucleatiegroep en de expectatieve groep, waaronder de grootte van de myoom (myoom >7 cm: myoomenucleatie 48%; expectatief beleid 15%) en de aanwezigheid van myoom-gerelateerde klachten (myoomenucleatie 85%, expectatief beleid 67%). Het aangepaste (hazard)ratio voor het effect van myoomenucleatie op levendgeborenen was 1,26, wat aangeeft dat er geen statistisch significant verschil was tussen de twee groepen (95% CI 0,87-1,81). Sensitiviteitsanalyses toonden vergelijkbare resultaten. De secundaire uitkomsten toonden daarnaast aan dat vrouwen in de groep met expectatief beleid vaker medisch geassisteerde voorplanting hadden ontvangen (63%) in vergelijking met degenen die uiteindelijk een myoomenucleatie ondergingen (38%). Concluderend, deze studie vond geen significant verschil in de tijd tot de geboorte van het eerste kind tussen patiënten na myoomenucleatie vergeleken met een afwachtend beleid, ondanks dat de patiënten in de myoomenucleatiegroep meer, grotere en meer symptomatische myomen hadden.

Hoofdstuk 3 beschrijft ook resultaten van de MyoFert-studie, want ondanks de veronderstelling dat myoomenucleatie leidt tot een verbetering van myoom-gerelateerde symptomen, zoals buikpijn en hevige menstruaties, wordt er onvoldoende over gerapporteerd in de literatuur. Het doel van deze studie was om het effect van myoomenucleatie op myoom-gerelateerde symptomen en de kwaliteit van leven te verifiëren. Deze studie omvatte 241 patiënten gediagnosticeerd met myomen die tussen 2004 en 2018 een myoomenucleatie ondergingen. Er werden twee soorten myoomenucleatie uitgevoerd: trans-cervicale resectie van het myoom (TCRM) en laparoscopische of abdominale myoomenucleatie (LAM). Een jaar na TCRM gaven een significant aantal vrouwen verbetering van symptomen zoals buikpijn (79%) en hevige menstruaties (89%) aan, verbeteringen in andere myoom-gerelateerde symptomen waren niet statistisch significant. Een jaar na LAM gaven een significant aantal patiënten een verbetering van de symptomen buikpijn (80%), hevige menstruaties (83%), drukklachten (85%), seksuele klachten (77%) en andere klachten (91%) aan. Verder rapporteerde 47% van de patiënten na TCRM en 44% van de patiënten na LAM, een jaar na de operatie, myoom-gerelateerde symptomen. De meeste patiënten (82%) waren tevreden met de resultaten na de operatie, en 53% van de patiënten gaf aan liever eerder in hun leven een myoomenucleatie te hebben gehad. De scores voor de kwaliteit van leven een jaar na de operatie, gemeten op een 10-punt ‘Likert’ schaal, verbeterden significant, waarbij TCRM-patiënten een verbetering van 1,7 punten rapporteerden en LAM-patiënten een verbetering van 1,9 punten rapporteerden. De resultaten van deze studie benadrukken de voordelen van behandeling middels myoomenucleatie voor myomen en benadrukken het belang van het valideren van uitkomsten voor conventionele behandelingen in de context van de ‘evidence-based’ praktijk.

De volgende twee hoofdstukken beschrijven de resultaten van een systematische literatuurstudie over angiogenese in het endometrium bij vrouwen met abnormaal bloedverlies tijdens de menstruatie (hoofdstuk 4) en vrouwen met myomen (hoofdstuk 5), met en zonder hormonale therapie. Aangezien myomen geassocieerd zijn met abnormaal bloedverlies tijdens de menstruatie, daarnaast abnormale vascularisatie is beschreven in het endometrium van zowel vrouwen met abnormaal bloedverlies als met myomen, veronderstelden wij dat afwijkende angiogenese in het endometrium een belangrijke rol speelt in de etiologie, mogelijk via verschillende mechanismes. Bovendien zou mogelijk abnormale angiogenese een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van patiënten met myomen en onvruchtbaarheid.

In hoofdstuk 4 hebben we vijfendertig artikelen geïncludeerd die onderzoek deden naar angiogenese in het endometrium bij vrouwen met abnormaal bloedverlies (zonder myomen), met en zonder hormonale therapie. In het endometrium van vrouwen met abnormaal bloedverlies (zonder myomen) werd een significante verhoging van ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF)-A, VEGF-receptoren (1 en 2), evenals de ‘angiopoietin’ (ANG)-1:ANG-2-verhouding en Tie-1 gevonden. Daarnaast hebben verschillende studies die individuele angiogenese factoren onderzochten, verschillen gevonden in de endometriale expressie vergeleken tussen vrouwen met abnormaal bloedverlies en vrouwen met normale menstruaties. Dat kan vervolgens wijzen op mogelijke abnormale vasculaire rijping en vaatintegriteit. Opmerkelijk was dat de gemiddelde vaatdichtheid (MVD) van het endometrium vergelijkbaar was tussen vrouwen met abnormaal bloedverlies (zonder myomen) en de controlegroep. Daarnaast was in het endometrium bij vrouwen met iatrogeen abnormaal bloedverlies (bijvoorbeeld veroorzaakt door voorgeschreven hormonen) een hogere MVD en een verhoogde expressie van pro-angiogene factoren gevonden in vergelijking met de controlegroep, vooral na kortdurende hormonale therapie. Deze effecten hiervan namen geleidelijk af bij langdurige hormonale therapie, terwijl veranderingen in vaatrijping werden waargenomen na zowel korte als langdurige hormoontherapie.

In hoofdstuk 5 richtten we ons op vrouwen specifiek met myomen, met of zonder abnormaal bloedverlies tijdens de menstruatie, met of zonder therapeutische behandeling en met of zonder onvruchtbaarheid. Vijftien studies waren geschikt en werden geïncludeerd. In het endometrium van vrouwen met myomen werd een significante toename van de expressie van VEGF en ‘adrenomedullin’ waargenomen in vergelijking met controles zonder myomen of abnormaal bloedverlies. Dit wijst op abnormale angiogenese, wat mogelijk leidt tot een verstoring in de vaatnieuwvorming, resulterend in de vorming van onrijpe en fragiele bloedvaten. Bij vrouwen met myomen leidde behandeling met continu gebruik van de orale anticonceptie pil, 'gonadotropin-releasing hormone' agonisten en ‘ulipristal acetate’ tot een vermindering van verschillende angiogenese factoren, waaronder VEGF. Bij het vergelijken van onvruchtbare en vruchtbare patiënten met myomen werd een significante afname in de expressie van de bone morphogenetic protein (BMP)/Smad-proteïnes gevonden in het endometrium. Deze afname zou mogelijk kunnen worden veroorzaakt door een verhoogde expressie van ‘transforming growth factor-beta’ (TGF-β).

Hoewel de associatie nog niet voldoende is onderzocht, is het waarschijnlijk dat abnormale angiogenese leidt tot meer fragiele en lekkende vaten, wat resulteert in abnormaal bloedverlies tijdens de menstruatie, iatrogene abnormaal bloedverlies en myoom-gerelateerde onvruchtbaarheid. Deze verschillende processen binnen de angiogenese bieden mogelijkheid als potentieel doel binnen de ontwikkeling van toekomstige therapeutische interventies gericht op de behandeling van symptomen gerelateerd aan myomen, zoals abnormaal bloedverlies en onvruchtbaarheid.

Deel II: Problemen gerelateerd aan myomen tijdens de zwangerschap

In deel II zullen we ons richten op problemen gerelateerd aan myomen tijdens de zwangerschap, en specifiek kijken naar vroeggeboorte. Hoofdstuk 6 van dit proefschrift presenteert de resultaten van een systematische literatuurstudie en meta-analyse met als doel het beoordelen van het risico op vroeggeboorte bij vrouwen met myomen in vergelijking met vrouwen zonder myomen. De analyse omvatte 11 observationele studies met in totaal 256.650 vrouwen die eenlingzwangerschappen hadden, waarvan 12.309 vrouwen met myomen en 244.341 vrouwen zonder myomen. De resultaten toonden aan dat vrouwen met myomen een hogere incidentie van vroeggeboorte hadden in vergelijking met vrouwen zonder myomen (11,6% versus 9,0%; OR 1,66, 95% CI 1,29-2,14). Het is echter belangrijk op te merken dat er een aanzienlijke mate van heterogeniteit was tussen de geïncludeerde studies, wat deze resultaten mogelijk heeft beïnvloed. Bovendien waren de beschikbare gegevens voor het onderscheiden van spontane en geïndiceerde vroeggeboorten beperkt. Gezien deze bevindingen raden we toekomstig onderzoek aan om deze associatie te verduidelijken, idealiter door middel van prospectieve studies en systematische beoordeling van het myometrium met behulp van echografie tijdens de (vroege) zwangerschap.

Nu we hebben laten zien dat myomen het risico op vroeggeboorte verhogen, belicht hoofdstuk 7 de mogelijke rol van myoomnecrose als een belangrijke factor bij (extreme) vroeggeboorte. De patiënten voor deze studie werden geïncludeerd uit de MyoFert-studie, die oorspronkelijk 526 deelnemers omvatte. Onder deze deelnemers hadden 414 vrouwen minstens één zwangerschap. We beoordeelden de medische dossiers van deze patiënten op symptomen van myoomnecrose en registreerden of ze een (dreigende) vroeggeboorte hadden tijdens hun eerste zwangerschap. De studie verzamelde de volgende gegevens; kenmerken van de myomen, klinische presentatie, zwangerschapsuitkomsten en de periode na de bevalling. Van de 414 zwangere vrouwen had 66 (16%) een vroeggeboorte, waarbij 25 zwangerschappen eindigden tussen 16 en onder de 24 weken (38%) en 41 zwangerschappen eindigden tussen 24 en minder dan 37 weken zwangerschap (62%). Bij de vrouwen na een vroeggeboorte en waarbij de echografische beelden beschikbaar waren, vertoonde 15% (7/48) myoomnecrose tijdens de zwangerschap. We includeerden deze zeven patiënten, samen met drie extra patiënten bij wie myoomnecrose was waargenomen tijdens hun eerste zwangerschap en geassocieerd was met minstens één episode van dreigende vroeggeboorte. De myomen namen tijdens de zwangerschap aanzienlijk toe in omvang tijdens het eerste en tweede trimester, wat resulteerde in ernstige buikpijn voor alle patiënten en leidde tot ziekenhuisopname in zeven gevallen. Echografisch onderzoek van de myomen toonde heterogene veranderingen en focale transsone gebieden in de myomen, wat kenmerkende bevindingen zijn van myoomnecrose. Bij vier patiënten werd necrose histologisch bevestigd na een myoomenucleatie. Clinici moeten zich bewust zijn van myoomnecrose bij de beoordeling van het myometrium tijdens de zwangerschap, met name in gevallen waarin vrouwen zich presenteren met buikpijn tijdens het tweede trimester, aangezien de aanwezigheid van myoomnecrose sterk lijkt samen te hangen met (dreigende) vroeggeboorte.

Deel III: Pathofysiologie en toekomstperspectieven

Een aantal verschillende theorieën beschrijven hoe myomen kunnen bijdragen aan de initiatie van vroeggeboorte. Één theorie suggereert dat myoomnecrose vroeggeboorte kan stimuleren, zoals klinisch beschreven in het laatste hoofdstuk, hoewel het pathofysiologische mechanisme nog onbekend is. Hoofdstuk 8 beschrijft een pathofysiologische hypothese over de rol van myoomnecrose en ontsteking. Tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester of vroege stadium van het tweede trimester, kunnen sommige myomen aanzienlijk groeien. Als gevolg van deze significante groei kan een myoom zijn eigen vascularisatie ontgroeien, wat resulteert in onvoldoende zuurstoftoevoer en weefselnecrose. Een zwangerschap die eindigt in een bevalling op normale termijn, is een specifieke balans in pro- en anti-inflammatoire factoren essentieel, aangezien die zorgen voor een adequate timing van het rijpen van de baarmoederhals, het scheuren van de vliezen en weeën. Een pathologische trigger zou een vroege activering van deze processen kunnen initiëren en kunnen leiden tot een vroeggeboorte. Necrose activeert het ‘NF-κB’-proces en de afgifte van HMGBN, al is dit niet bestudeerd bij (zwangere) vrouwen met myomen. Vanuit studies bij dieren of patiënten met door ontsteking geïnduceerde spontane vroeggeboorte, zouden deze twee processen kunnen leiden tot de afgifte en activering van specifieke cytokines en eiwitten, welke uiteindelijk prostaglandinesynthese en toename van oxytocinereceptoren stimuleren. Dit zou vroeggeboorte kunnen initiëren, aangezien oxytocine en prostaglandines weeën, baarmoederhalsrijping en het scheuren van de vliezen stimuleren. Deze nieuwe hypothese kan zorgen voor nieuwe perspectieven voor toekomstig onderzoek en helpen bij de ontwikkeling van preventieve strategieën voor vroeggeboorte. Bovendien benadrukken we het belang van het identificeren van myomen, met name myoomnecrose, door clinici tijdens de zwangerschap, gezien recente onderzoeksresultaten waaruit blijkt dat myomen het risico op vroeggeboorte verhogen.

Hoofdstuk 9 beschrijft de algemene discussie waarin we zeven hypotheses voorstellen en onderzoeken met betrekking tot de pathofysiologie van onvruchtbaarheid bij patiënten met myomen:

1. Myomen kunnen bijdragen aan seksuele disfunctie doordat ze dyspareunie, buikpijn, langdurige en hevige menstruaties kunnen veroorzaken, wat mogelijk de seksuele opwinding en frequentie van geslachtsgemeenschap verstoort, waardoor de kans op conceptie vermindert.
2. Mechanische compressie door myomen op het interstitiële deel van de eileiders of baarmoederholte (waardoor de holte vervormt), kan adequaat transport van eicellen en sperma verhinderen.
3. Myomen kunnen de peristaltiek binnen het myometrium verstoren, wat een negatieve invloed kan hebben op het transport van eicellen en sperma en op de innesteling van het embryo.
Bovendien zouden myomen op andere manieren de innesteling van het embryo negatief kunnen beïnvloeden, door: 4. verandering van het vagino-uteriene microbioom, 5. verstoring van cellen betrokken bij ontsteking en autofagie, 6. stimulatie van moleculaire veranderingen in het baarmoederslijmvlies, en 7. stimulatie van abnormale angiogenese en verandering van de bloedtoevoer naar het baarmoederslijmvlies.

Na het bespreken van deze hypothesen onderzoekt de studie de implicaties van de invloed van myomen op de vroege zwangerschap. Helaas tonen de bestaande gegevens tegenstrijdige bevindingen en geven ze geen definitief antwoord op de mogelijke link tussen myomen en de kans op een miskraam. Wij raden toekomstige onderzoeken die deze vraag willen beantwoorden aan, zich richten op een bredere populatie, waardoor een goede vergelijking tussen vrouwen met en zonder myomen mogelijk is.
De huidige chirurgische behandeling van myomen is niet gericht op de pathofysiologie van myomen, wat kan leiden tot terugkeer van myomen en bijbehorende symptomen. Het begrijpen van de mechanismes hoe myomen de vruchtbaarheid beïnvloeden is cruciaal voor de ontwikkeling van traditionele myoom behandelingen en noodzakelijk voor een betere identificatie van de patiënten die baat zouden hebben van een myoomenucleatie. Hiervoor is het nodig dat myomen regelmatig en systematische worden beoordeeld, inclusief hun aantal, grootte, locatie en vascularisatie. Deze beoordeling moet worden uitgevoerd bij vrouwen die een zwangerschap plannen, vrouwen die vruchtbaarheidsproblemen ervaren, voor mogelijke chirurgie, zwangere vrouwen en vrouwen die gecompliceerde zwangerschappen hebben doorgemaakt. Voor de ontwikkeling van voorspellende modellen en een dieper begrip van de onderliggende mechanismen van myoom-gerelateerde onvruchtbaarheid, is een dergelijke beoordeling cruciaal.

Hoofdstuk 10 beschrijft het epiloog waarin we een overzicht geven van alle complicaties die door myomen worden veroorzaakt tijdens en na de zwangerschap, waarna we doorgaan met de discussie over het effect van myoomenucleatie op myoom-gerelateerde symptomen, onvruchtbaarheid en zwangerschap. Als laatste beschrijft het de mogelijke doelen voor toekomstig onderzoek voor patiënten met myomen.