Devica Umans

Alhoewel in veel patiënten met acute pancreatitis de etiologie van de acute pancreatitisepisode duidelijk is na een (familie-)anamnese, laboratoriumonderzoek en beeldvorming middels transabdominale echografie, kan in een deel van de patiënten geen etiologie vastgesteld worden. Dit wordt idiopathische acute pancreatitis genoemd. Patiënten met idiopathische acute pancreatitis hebben een relatief hoog risico op recidivering van de acute pancreatitis (1-3) en minder kwaliteit van leven dan patiënten met acute pancreatitis met een bekende oorzaak (4). Zoals benoemd in hoofdstuk 1, is het overkoepelende doel van dit proefschrift om de methodes te identificeren waarmee het beleid bij patiënten met veronderstelde idiopathische acute pancreatitis zou kunnen worden verbeterd, om recidieven te voorkomen en de uitkomsten voor patiënten te verbeteren. Dit proefschrift bestaat uit vier delen. In het eerste deel worden bestaande paradigma’s over idiopathische acute pancreatitis onderzocht. In het tweede deel worden diagnostische strategieën voor etiologie in acute pancreatitis geanalyseerd. In het derde deel wordt de haalbaarheid van een pragmatische behandeling van veronderstelde onderliggende etiologie bestudeerd. Ten slotte reflecteer ik in het vierde deel op de uitkomsten van de onderzoeken in de voorgaande delen. De doelen, belangrijkste bevindingen en implicaties van de studies zoals zij worden beschreven in de individuele hoofdstukken is weergegeven in tabel 1.

Deel I Huidige paradigma’s in idiopathische acute pancreatitis

Er is geen consensus over de definitie en de aangewezen diagnostische strategie in idiopathische acute pancreatitis. Alhoewel internationale richtlijnen wel een specifiek diagnostisch proces adviseren (5), is het noch bekend wanneer artsen deze diagnostische tests beoordelen als positief voor etiologie, noch is het duidelijk of artsen deze richtlijnen volgen. In de landelijke vragenlijst- en casusvignetstudie, beschreven in hoofdstuk 2, streefden we ernaar om de huidige diagnostische strategie vast te stellen voor patiënten met veronderstelde idiopathische acute pancreatitis bij 168 artsen. Deze artsen kozen het vaakst voor endoscopische echografie als eerste aanvullende diagnostische test, maar er was een grote variatie tussen artsen in de gewenste diagnostische strategie. Ongeveer een-derde van de artsen vond een verhoging van leverenzymen in laboratoriumonderzoek indicatief voor biliaire etiologie, maar de grote meerderheid van deze artsen zou aanvullende beeldvorming inzetten, meestal endoscopische echografie, om de aanwezigheid van galstenen te bevestigen voor het uitvoeren van een cholecystectomie. Navolging van de richtlijnen was beperkt: niet meer dan één-op-de-drie artsen volgden de aanbevelingen van de internationale richtlijnen (5). Nieuwe klinische studies zijn nodig om het gewicht van de aanbevelingen in richtlijnen te vergroten. Als nieuwe richtlijnen worden opgesteld, kan een op bewijskracht berustend disseminatie- en implementatieplan nuttig zijn om meer consistentie onder artsen in de diagnostische strategie voor idiopathische acute pancreatitis te bereiken (6, 7).

De resultaten zoals gerapporteerd in hoofdstuk 2 worden bevestigd in hoofdstuk 3. In deze post hoc-analyse van 191 patiënten met idiopathische acute pancreatitis uit een multicenter observationeel prospectief cohort, hebben we het gebruik van diagnostische tests en hun opbrengst onderzocht. De grote meerderheid van deze patiënten onderging additionele diagnostiek, en de toegepaste diagnostische tests waren computertomografie, endoscopische echografie, magnetic resonance imaging or magnetic resonance cholangiopancreaticography, herhaaldelijke transabdominale echografie, serum immunoglobuline G4-metingen en endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie. In ongeveer een-derde van de patiënten stelden deze tests een etiologie vast, meestal galstenen maar in 7% van de gevallen ging het om een tumor. In deze studie kregen patiënten waarin een etiologie werd vastgesteld minder vaak een recidief dan patiënten met idiopathische acute pancreatitis.

Deel II Diagnose van etiologie in (idiopathische) acute pancreatitis

Zoals uitgebreid beargumenteerd in deel I van dit proefschrift, is er weinig consensus over hoe etiologie in acute pancreatitis gedefinieerd zou moeten worden. Vooral de rol van leverenzym-metingen zijn nog steeds onderwerp van discussie, aangezien sommige auteurs verhoogde leverenzymen, vooral alanine transaminase, zien als bewijzend voor biliaire etiologie (5, 8, 9), terwijl anderen patiënten met duidelijk verhoogde leverenzymen maar onder andere aanwijzingen voor etiologie categoriseren als idiopathische acute pancreatitis (10, 11). In de post-hoc analyse van 767 patiënten uit een multicenter prospectief observationeel cohort, zoals benoemd in hoofdstuk 4, waren aanwezigheid van de galblaas en verhoging van gamma-glutamyltransferase, aspartaat transaminase en totaal bilirubine significante voorspellers voor biliaire etiologie. Met deze resultaten hebben we een predictiemodel gemaakt met de volgende variabelen: galblaas in situ en gamma-glutamyltransferase meer dan vier keer, totaal bilirubine meer dan drie keer en aspartaat transaminase meer dan twee keer de bovengrens van de referentiewaarde. Dit predictiemodel was uitstekend in staat om diagnose van biliaire etiologie vast te stellen. Op basis van dit model stellen we een klinisch toepasbaar algoritme voor, die het beleid bij acute biliaire pancreatitis verder kan optimaliseren.

In de volgende drie hoofstukken hebben we de waarde van endoscopische echografie als een diagnostische test for etiologie in idiopathische acute pancreatitis uitgebreid onderzocht. Ten eerste presenteerden we in hoofdstuk 5 een systematisch onderzoek en meta-analyse van 1490 patiënten met idiopathische acute pancreatitis uit 22 aparte studies. In deze studie hebben we een totale diagnostische opbrengst van 59% voor etiologie, die meestal galstenen of chronische pancreatitis was, maar ook tumoren in 2% van de patiënten. Echter ondergingen alle geïncludeerde patiënten niet de volledige diagnostiek zoals aanbevolen door internationale richtlijnen (5), hierdoor potentieel de waarde van endoscopische echografie overschattend. De limitatie van de meta-analyse in hoofdstuk 5 inspireerde het ontwerp van de studie in hoofdstuk 6.

Hoofdstuk 6 beschrijft het studieprotocol voor een landelijke prospectieve cohortstudie met als doel het vaststellen van de waarde van routinematige endoscopische echografie in het detecteren van een etiologie voor acute pancreatitis. Deze studie includeerde 106 patiënten met een eerste episode van idiopathische acute pancreatitis na een compleet standaard diagnostisch proces. De primaire uitkomstmaat was detectie van etiologie door endoscopische echografie en secundaire uitkomstmaten waren onder andere complicaties van endoscopische echografie en recidieven binnen een jaar na inclusie. Tijdens het ontwerpen van deze studie, besloot de Pancreatitis Werkgroep Nederland tot een afkapwaarde van 10% of hoger voor diagnostische opbrengst van endoscopische echografie om routinematige endoscopische echografie als onderdeel van het standaard diagnostisch proces van idiopathische acute pancreatitis uit te voeren.

Deze studie is uitgevoerd gedurende de tijd dat aan dit proefschrift is gewerkt, en de resultaten hiervan zijn beschreven in hoofdstuk 7. We hebben kunnen vaststellen dat endoscopische echografie een etiologie kan detecteren in ongeveer een-derde van 105 patiënten die een endoscopische echografie hebben ondergaan. De vastgestelde oorzaken waren galstenen, chronische pancreatitis en tumoren. In één patiënt trad acute pancreatitis op als complicatie van de endoscopische echografie. Alhoewel dit niet statistisch significant was, leek de recidiefkans bijna drie keer zo hoog in patiënten in wie endoscopische echografie geen etiologie vaststelde dan in patiënten in wie wel een etiologie was gedetecteerd. Op basis van deze resultaten concluderen we dat routinematige endoscopische echografie geadviseerd kan worden in patiënten met een eerste episode van idiopathische acute pancreatitis.

Een belangrijke oorzaak voor veronderstelde idiopathische acute pancreatitis is tumoren, zoals beschreven in hoofdstuk 3, 5 en 7. In hoofdstuk 8 hebben we een gedetailleerd overzicht gegeven van de complexe verhoudingen tussen pancreatitis en pancreascarcinoom. Acute pancreatitis kan een eerste symptoom zijn van pancreascarcinoom, vooral als patiënten tussen de 56 en 75 jaar oud zijn, veronderstelde idiopathische acute pancreatitis hebben en tegelijkertijd met de diagnose van acute pancreatitis ook de diagnose van pas ontstane diabetes mellitus of chronische pancreatitis krijgen. Patiënten met erfelijke chronische pancreatitis en degenen die ook risicofactoren voor pancreascarcinoom hebben, zoals alcohol- en nicotinegebruik, hebben een groter risico op het ontwikkelen van een pancreascarcinoom. Dit wordt meest waarschijnlijk veroorzaakt door oncogene mutaties die ontstaan door langdurige inflammatie van het pancreas. Pancreascarcinoom kan moeilijk te onderscheiden zijn van benigne ziektes aangezien acute of chronische pancreatitis zich kan presenteren als een focale ruimte-innemende laesie, gelijkend aan een pancreascarcinoom, op beeldvorming. Het ductus-penetrerende teken op magnetic resonance cholangiopancreaticography and de ductus-tot-parenchymratio op endoscopische echografie zijn tekenen op beeldvorming die kunnen helpen in het onderscheid tussen maligne en benigne ziekte.

Deel III Behandelstrategieën voor idiopathische acute pancreatitis
In het derde deel van dit proefschrift heb ik mogelijkheid van een pragmatische behandeling van idiopathische acute pancreatitis geëxploreerd om recidieven te voorkomen. Een hypothese is dat veel patiënten met veronderstelde idiopathische acute pancreatitis eigenlijk galstenen hebben die niet te detecteren zijn door de op dit moment beschikbare diagnostische tests. Deze patiënten hebben dus eigenlijk acute biliaire pancreatitis en zouden daardoor voordeel kunnen hebben van een cholecystectomie. In het systematische onderzoek en meta-analyse van 524 patiënten met idiopathische acute pancreatitis uit negen studies, beschreven in hoofdstuk 9, hebben we vastgesteld dat de recidiefkans meer dan drie keer zo laag was na cholecystectomie dan na conservatief beleid. Zelfs na additionele diagnostiek, zoals endoscopische echografie of magnetic resonance cholangiopancreaticography, was de recidiefkans lager na cholecystectomie, alhoewel dit geen statistisch significant resultaat was. Deze bevindingen laten zien dat de huidige diagnostiek niet voldoende in staat is om galstenen uit te sluiten. Daarnaast is het laatste woord nog niet gezegd over de mogelijke waarde van cholecystectomie in patiënten met idiopathische acute pancreatitis nadat aanvullende beeldvorming zoals endoscopische echografie of magnetic resonance cholangiopancreaticography negatief was voor een etiologie.

Deel IV Slotwoord
In het laatste deel van dit proefschrift, heb ik uitgeweid over de implicaties van de resultaten van de studies die zijn gepresenteerd in de voorgaande drie delen. Op basis van de inzichten opgedaan in de individuele delen, geef ik een aantal antwoorden op de onderzoeksvraag van dit proefschrift: hoe zou het beleid bij patiënten met veronderstelde idiopathische acute pancreatitis verbeterd kunnen worden, zodat recidivering van acute pancreatitis voorkomen kan worden en uitkomsten voor patiënten verbeterd kunnen worden?

Ten eerste, recidivering is relatief veel voorkomend in patiënten met idiopathische acute pancreatitis, en daarom moeten we streven naar het optimale diagnostische proces. Ten tweede, acute pancreatitis in patiënten met een galblaas in situ en verhoging van meer dan drie, vier en twee keer de bovengrens van de referentiewaarde van respectievelijk gamma-glutamyltransferase, totaal bilirubine en aspartaat transaminase moet worden behandeld als zijnde van biliaire origine. Ten derde, herhaling van transabdominale echografie na herstel van de acute pancreatitis moet worden bevorderd als essentieel onderdeel van het diagnostische proces. Ten vierde, endoscopische echografie zou moeten worden uitgevoerd om etiologie te detecteren in alle patiënten met een eerste episode van idiopathische acute pancreatitis. Ten slotte, meer inspanning moet worden geleverd in de uitvoering van een op bewijskracht berustend disseminatie- en implementatiestrategie als toekomstige richtlijnen worden opgesteld.

Dit proefschrift geeft ook richting voor toekomstig onderzoek. Ten eerste moet het predictiemodel uit hoofdstuk 4 gevalideerd worden in een groot, extern prospectief cohort. Ten tweede moet de rol van beeldvormingstechnieken naast endoscopische echografie uitgebreider onderzocht worden. Ten derde moet het identificeren van biomarkers of verbeterende discriminerende factoren op beeldvorming om te differentiëren tussen pancreascarcinoom en benigne ziekte een prioriteit zijn in toekomstig onderzoek. Ten slotte voert de Pancreatitis Werkgroep Nederland op dit moment een gerandomiseerde studie uit om vast te stellen of cholecystectomie in patiënten met idiopathische acute pancreatitis na negatieve endoscopische echografie recidivering kan voorkomen.