Debbie Deben

Inflammatoire darmziekten (Inflammatory bowel disease, IBD), bestaande uit de ziekte van Crohn (CD), colitis ulcerosa (UC) en geclassificeerde IBD (IBD-unclassified, IBD-U), is een chronische ontstekingsziekte van het maagdarmkanaal. De incidentie en prevalentie van IBD nemen wereldwijd toe, terwijl de exacte etiologie van IBD onbekend blijft. Over het algemeen wordt IBD gediagnosticeerd bij patiënten tussen de 20 en 40 jaar oud en de meeste patiënten hebben er hun hele leven last van. Het ziektebeloop van IBD wordt gekenmerkt door perioden van ziekteaanvallen, afgewisseld met perioden van rust. Tijdens terugvallen hebben patiënten onder andere last van vermoeidheid, algehele malaise, buikpijn en diarree.

De thiopurinederivaten azathioprine (AZA), mercaptopurine (MP) en tioguanine (TG) zijn veelgebruikte immunosuppressiva bij de behandeling van IBD. Thiopurines hebben een langzame werking (na 8-16 weken) en zijn vooral geschikt om remissie van de ziekte te handhaven. Inductie van remissie wordt meestal bereikt door andere medicamenteuze behandelingen, zoals prednisolon of infliximab (IFX).

Thiopurines zijn farmacologisch inactieve geneesmiddelen die worden omgezet in actieve metabolieten. De 6-thioguanine nucleotiden (6-TGN) en de 6-methylmercaptopurine ribonucleotiden (6-MMPR) worden beschouwd als de belangrijkste actieve thiopurine metabolieten met betrekking tot respectievelijk de werkzaamheid en bijwerkingen (adverse drug reactions, ADR). Helaas komen bij thiopurine therapie relatief vaak ADR voor, die ofwel idiosyncratisch ofwel concentratie gerelateerd zijn. Tot op heden wordt het bepalen van bloedspiegels (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) van de thiopurine metabolieten op grote schaal toegepast om de thiopurine therapie te optimaliseren. Het blijft echter een uitdaging om de juiste balans te vinden tussen effectiviteit en het vermijden van toxiciteit.

Het doel van dit proefschrift was om nieuwe inzichten te verschaffen in optimalisatiestrategieën van een thiopurine behandeling voor IBD patiënten met de nadruk op farmacokinetiek, farmacogenetica en farmacodynamiek. Dit proefschrift bestaat uit vier verschillende delen.

In Deel I wordt een overzicht gegeven van de huidige en toekomstige perspectieven van TDM van thiopurine metabolieten. In Hoofdstuk 2 wordt een literatuuroverzicht over de farmacologie van thiopurines, de farmacogenetica en de voordelen en beperkingen van TDM bij thiopurine therapie in detail beschreven.