Allard Van Den Hoven

Deel I Het syndroom van Turner

Hoofdstuk 2 is gebaseerd op een boekhoofdstuk en introduceert het fenotype dat wordt geassocieerd met het syndroom van Turner (TS). In dit hoofdstuk wordt de genetische etiologie van het syndroom besproken, het is de basis waarop ‘Deel I’ van dit proefschrift voortbouwt. In hoofdstuk 3 beschrijven we een retrospectief cohort van 96 patiënten met TS met gedetailleerde beeldvorming van de longvasculatuur. Eerdere studies suggereerden dat TS-patiënten een verhoogde incidentie van gedeeltelijk abnormale pulmonale veneuze terugkeer (PAPVR) kunnen hebben. Dit vermoeden wordt bevestigd in hoofdstuk 3 waar we aantonen dat circa 1 op 4 van al onze TS-patiënten een dergelijke PAPVR had. Met deze studie veranderde ook de klinische praktijk, aangezien geavanceerde beeldvorming bij deze patiënten nu routinematig wordt gecontroleerd op aanwezigheid van PAPVR. In hoofdstuk 4 beschrijven we het begrip ‘health-related quality of life’ (HR-QoL): de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. We beschrijven deze HR-QoL van 177 vrouwen met TS en onderzoeken de factoren die deze kwaliteit van leven beïnvloeden. Deze studie maakt deel uit van het ‘value-based health-care programma’ in het Erasmus MC. Value-based healthcare betekent gericht zijn op het verbeteren van resultaten die er het meest toe doen voor patiënten. Om dit te doen, moeten we eerst deze resultaten meten. In deze studie hebben we aangetoond dat vrouwen met TS een verminderde kwaliteit van leven ervaren, meer stress hebben en vermoeider zijn in vergelijking met gezonde controles. Wat daarnaast opviel is dat vrouwen met TS vaker individuele sporten beoefenen, het vaakst hardlopen. We hebben ook onderzocht hoe tevreden TS-vrouwen waren met hun lichaam op een speciale schaal van 'lichaamstevredenheid'. TS-vrouwen waren het meest ontevreden over hun taille, lichaamsbouw, figuur, buik en gewicht. Deze resultaten, vooral ervaren stress en verhoogde vermoeidheid, kunnen nu als specifieke doelen voor verbetering van kwaliteit van leven worden gebruikt. In hoofdstuk 5 beschrijven we de systolische linkerventrikel globale longitudinale strain (LvGLS) en linkerventrikel diastolische strain (Sre), een maat voor de functie, bij 94 volwassen vrouwen met TS en relateren deze aan hun klinische uitkomsten. Vrouwen met TS hadden een significant lagere systolische LvGLS (-17,82 ± 2,98% versus -21,80 ± 1,85%, p <0,001) en Sre 0,98 ± 0,32 s-1 versus 1,27 ± 0,19 s-1, p> 0,001) in vergelijking met gezonde vrouwen. Bovendien hadden TS-vrouwen een verminderde diastolische functie, hoewel LvGLS en Sre vergelijkbaar waren tussen TS-patiënten met en zonder structurele hartziekte. Vrouwen met TS hadden ook een aanzienlijk lagere maximale inspanningscapaciteit, verminderde zuurstofopname en een verminderde maximale hartslag tijdens inspanning. In hoofdstuk 6 wordt de anatomie van kransslagvaten van patiënten met TS vergeleken met die van patiënten met een bicuspide aorta klep (BAV). Deze studie toont aan dat patiënten met BAV met fusie van rechter en linker klepblaadjes zonder raphe een hoge prevalentie hebben van linker coronaire dominantie in de groep van TS-BAV evenals in geïsoleerde BAV (beide 38%). Daarnaast wordt afwezigheid van de linker hoofdstam vaker gezien bij patiënten met TS èn BAV (13%) in vergelijking met patiënten met geïsoleerde BAV (0%). Aortadilatatie is een belangrijke zorg bij TS-vrouwen. Vaak neemt de aortadiameter sneller toe in vergelijking met de algemene bevolking en is electieve chirurgie nodig. Daarom hebben we een groot retrospectief cohort van 268 TS-vrouwen bestudeerd met geavanceerde beeldvorming van de aorta. Hoofdstuk 7 gaat over aortadilatatie bij deze vrouwen met TS, een veelbesproken onderwerp in de TS-literatuur omdat het veel voorkomt en er veel factoren zijn, zoals groeihormoonbehandeling tijdens de kindertijd, die er mee in verband worden gebracht. In deze studie hebben we sommige van deze associaties bevestigd. Bovendien waren gelukkig aortadissectie en preventieve aorta-chirurgie zeldzaam.

Deel II De Bicuspide Aortaklep en Coarctatie van de Aorta

Hoofdstuk 8 is gebaseerd op een boekhoofdstuk en dient als een inleiding tot ‘Deel II’ van dit proefschrift. In dit hoofdstuk wordt de coarctatie van de aorta besproken, een vorm van aortapathologie die verweven is met zowel het syndroom van Turner dat in deel I is besproken als met de bicuspide aortaklep die in deel II wordt besproken. In hoofdstuk 9 evalueerden we een nieuwe methode voor strainanalyse met behulp van 4D flow CMR. We tonen aan dat GLS-analyse mogelijk is met behulp van de magnitude datasets geproduceerd door 4D flow CMR met adequate beeldkwaliteit bij BAV-patiënten. GLS-meting door CMR correleerde goed met CT en spikkelsporen 2D TTE. Hoofdstuk 10 richt zich op volumekwantificatie van de linker hartkamer met behulp van een nieuw algoritme op 3D echocardiografie datasets. In theorie maakt het gebruik van een volledig geautomatiseerde methode voor volumekwantificatie een gebruiker-onafhankelijke en daardoor zeer reproduceerbare meting mogelijk. Linker ventriculaire eind-diastolische en eind-systolische volumes en ejectiefractie berekend door de software en goed gecorreleerd met handmatige 2D en 3D echocardiografische metingen. Het linker atriumvolume correleerde significant, hoewel LHM het grotere linker atriumvolume schatte in vergelijking met zowel 2D- als 3D-echocardiografie. Dergelijke software kan helpen bij het overwinnen van enkele van de belangrijkste hindernissen bij het integreren van 3D-analyse in de dagelijkse praktijk, omdat het gebruikers-onafhankelijk is en zeer reproduceerbaar in een groep patiënten met BAV. Bicuspide aortaklep wordt vaak gezien samen met aorta-coarctatie. Hoofdstuk 11 beschrijft de resultaten van 93 patiënten die stenting in de aorta-coarctatie hebben ondergaan. Complicaties traden op bij negen (10%) patiënten, waaronder aortadissecties bij drie (3%) patiënten en intraoperatieve breuken bij twee patiënten. De aortadissecties en -breuken werden met succes behandeld door een extra bedekte stent in te zetten. Twee patiënten stierven binnen 30 dagen na de indexprocedure. Na een gemiddelde follow-up van 3,2 ± 3,1 jaar waren bijna alle patiënten (98%) klinisch verbeterd en waren alle stents gepatenteerd. Herinterventie was nodig bij 10 (11%) patiënten. De vrijheid van herinterventie na 5 jaar was 85%. Twee extra patiënten stierven tijdens de follow-up van coarctatie-gerelateerde oorzaken, waaronder het scheuren van een geïnfecteerd transplantaat en viscerale ischemie. De overleving van de patiënt na 5 jaar was 89%. Deze studie toont aan dat endovasculair herstel van aorta-coarctatie effectief is en een acceptabel veiligheidsprofiel heeft bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerd CoA en na eerste chirurgische reparatie. Het voegt eraan toe dat aortaruptuur een zeldzame (2%) maar verwoestende complicatie is met hoge mortaliteit. Het aantal herinterventies is acceptabel, met hoog procedureel en langdurig klinisch succes.

Hoofdstuk 12 bouwt voort op het vorige hoofdstuk, waar stenten van een aorta coarctatie vaak veilig is kan dit bij vrouwen met TS (met een vasculopathie van de aorta), met een frailer aortawand als gevolg. Bij vrouwen is CoA een van de meest voorkomende aangeboren hartziekten (7-18%). Het oplossen van de aorta-vernauwing wordt in het algemeen beschouwd als een veilig alternatief voor de chirurgische aanpak in geselecteerde gevallen. De inherent zwakkere aortawand van TS-patiënten kan hen echter blootstellen aan een groter risico dan hun niet-TS-leeftijdsgenoten. Daarom was onze hypothese voor deze multicenter retrospectieve studie om de veiligheid van coarctatiestenting in een cohort van TS-patiënten te onderzoeken. TS is echter een relatief zeldzame ziekte en CoA bij deze patiënten is daarom nog zeldzamer. We hebben echt ons best gedaan om 19 patiënten met TS uit 10 centra te verzamelen die waren behandeld met percutane stent angioplastiek voor aorta-coarctatie. Drie (15,8%) bijwerkingen traden op binnen 30 dagen na de procedure, inclusief twee dissecties ondanks het gebruik van bedekte stents, waarvan één resulteerde in overlijden. Bij langdurige follow-up (6,5 jaar, min-max: 1-16) traden twee extra sterfgevallen op waarvan niet bekend was dat ze stent-gerelateerd waren. Daarbij hebben we aangetoond dat, hoewel percutane behandeling van aorta-coarctatie bij TS-patiënten effectief is, dit gepaard gaat met ernstige morbiditeit en mortaliteit. Daarom suggereren deze risico's dat alternatieve behandelingsopties zorgvuldig moeten worden afgewogen tegen percutane stentstrategieën. Hoofdstuk 13 probeert een einde te maken aan de controverse over de vraag of het hebben van een CoA geassocieerd is met grotere aortadiameters en hogere complicaties. Deze studie beschrijft de uitkomst van 483 BAV-patiënten en evalueert of de coëxistentie van CoA geassocieerd is met aorta-gebeurtenissen, aortadilatatie en aortadiametergroei. We concludeerden dat het naast elkaar bestaan van CoA niet was geassocieerd met een hoger percentage aorta-gebeurtenissen, een hogere prevalentie van aortadilatatie of een sneller oplopende aortagroei. Daarom moet CoA niet worden gezien als een risicofactor die eerdere preventieve aorta-chirurgie bij BAV-patiënten rechtvaardigt.

Deel III SMAD3

In 2011 beschreef onze studiegroep voor het eerst het aneurysma-osteoartrose syndroom (AOS) veroorzaakt door een mutatie in het SMAD-3-gen. Hoofdstuk 14 beschrijft de lange termijn follow-up van uitkomst en aortadiameters bij deze patiënten. We tonen aan dat, hoewel deze patiënten nog steeds een hoog risico lopen, er geen sterfte was bij screening volgens het intensieve klinische follow-up protocol. Net als bij TS wordt de kwaliteit van leven bij deze patiënten aangetast. Hoofdstuk 15 onderzoekt voor het eerst bij 28 AOS-patiënten hoe de subjectieve kwaliteit van leven en het onderzoeken van angst en depressie wordt beïnvloed door de last van deze ziekte. In vergelijking met de algemene bevolking scoorden AOS-patiënten aanzienlijk lager op de volgende SF-36-domeinen: fysiek functioneren, vitaliteit, sociaal functioneren, lichamelijke pijn en algemene gezondheid. Patiënten met AOS scoorden hoger op de HADS-depressieschaal, terwijl angst beleving geen significant verschil vertoonde in vergelijking met de algemene bevolking. Deze studie benadrukt dat de zorgen van patiënten voor hun toekomst en de erfelijkheid van hun ziekte belangrijke factoren voor angst zijn en daarom in de klinische praktijk moeten worden aangepakt.