Bernardo Luís De Melo Moura

Schizophrenia spectrum disorders (SSDs) encompass a group of complex syndromes involving not only mental symptoms – e.g., delusions and hallucinations – but also domains of thought and behavior such as motor and cognitive function.

Though recognized long ago, motor alterations in SSDs have only recently gained traction in the scientific field. Evidence has shown motor alterations are part of the neurodevelopmental pathophysiology in SSDs and not only side effects of D2-receptor-blocking agents. Cognitive alterations, which have been extensively described in SSDs, affect a wide range of cognitive functions and are related to the extent of recovery after a first episode of psychosis.

Motor and cognitive alterations predate the onset of SSDs, are related to general functioning prognosis, share neurological underpinnings but paradoxically are often overlooked in research and clinical practice, lacking interventions which can successfully target them. Consequently, the overall aim of the present thesis was to explore motor and cognitive alterations to further understand how they are associated to each other and to other features of SSDs. This effort may prove beneficial for our understanding of SSDs, how to better treat individuals who are afflicted by them, and prevent relapses.

In Chapter 1 we elaborate a general introduction to the topics at hand. We present a clinical description of SSDs and why motor and cognitive alterations are relevant in that context. This leads to the outline of the aims and hypotheses of the present thesis (Chapter 2).

In Chapter 3 we systematically reviewed 66 scientific contributions published over several decades, from 1987 to 2022, to assess how different domains of motor alterations, such as hyperkinetic and hypokinetic syndromes, correlate with cognitive alterations across SSDs. Weak to moderate negative correlations between motor and cognitive alterations were found, suggesting that higher severity of motor alterations is associated with poorer cognitive performance. However, we also found significant methodological heterogeneity in the studies reviewed, which posed challenges for drawing robust conclusions about which specific cognitive domains are most strongly linked to motor alterations. While executive functions were most consistently associated with parkinsonism, the relationship between motor symptoms like dyskinesia, akathisia, and catatonia and cognitive subdomains was inconsistent and varied across studies, indicating a need for further investigation to understand these connections.

In sum, Chapter 3 underscores the need for further investigation into the motor-cognitive relationship in SSDs, advocating for more standardized methodologies to better understand the complex neural underpinnings shared by these two domains.

We proceeded (Chapters 4 and 5) to use network analysis as a method suited to visualize the complex interrelationships of symptoms, providing a holistic understanding of SSDs. In Chapter 4, we analyzed data from a large cohort of 1007 patients, cross-sectionally, including a wide range of variables, comprising neurocognition, social cognition, clinical ratings of hyper and hypokinetic motor symptoms, and psychopathological symptoms (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS). Having estimated a network model with 43 nodes, we identified seven distinct communities of symptoms that were densely interconnected, indicating that these symptom domains mutually influenced one another. Key findings from this analysis included the identification of insight, abstraction capacity, attention, and suspiciousness as “bridge nodes”, or symptoms that serve as crucial links between different symptom communities. These bridge nodes may represent key targets for intervention, as addressing them could trigger cascading effects impacting on other symptoms within the network. Additionally, the study compared the symptom networks of patients in remission to those who had not achieved remission. The network for remitted patients was sparser and structurally different, suggesting that successful treatment may reduce the density of symptom interconnections. This novel application of network analysis to SSDs offers possibly valuable insights for clinical practice, particularly in terms of identifying symptom clusters that may be targeted for more effective interventions.

Building on the network analysis approach, the third study in the present thesis (Chapter 5) focuses on the recovery process in individuals with SSDs. Recovery from psychosis is a multifaceted phenomenon that involves not only the mitigation of psychopathological symptoms but also improvements in cognitive functioning, personal resources, and real-life functioning. To explore the interactions between these domains, cross-sectionally, the present study examining data from 843 individuals diagnosed with SSDs partially replicated a previous published network analysis. The present replication study confirmed the central role of functional capacity and real-life functioning in the recovery process, as these variables bridged multiple domains of the network. In line with previous findings, the study showed that neurocognitive abilities, interpersonal relationships, and avolition were also key elements that influence overall functioning and recovery. While there were some methodological differences between the original and the replication study, the core findings remained consistent, highlighting the robustness of network analysis as a tool for understanding the complex interrelations between different aspects of mental disorders.

The fourth original piece of the present thesis (Chapter 6) pursued a dynamic view over motor and cognitive domains. We employed the Experience Sampling Method (ESM), delivered through smartphones, to capture momentary fluctuations in motor and cognitive performance in individuals who had recently (2 years) experienced a first episode of psychosis. Over a 10-day period, participants (n=31) provided multiple daily reports of motor and cognitive functions, as well as affective states, offering a more ecologically valid perspective on how these symptoms play out in everyday life. Motor and cognitive function were approached with objective measures (finger tapping and a complex attention task, respectively) and also with subjective scores (subjective motor symptoms and attentional difficulties, respectively). The study also included clinician-rated measures of psychopathology, functioning, and motor syndromes. Results showed some degree of association between motor and cognitive function in the everyday life of people who had experienced a psychotic episode in the previous 2 years. This was true for both objective and subjective measures of these dimensions. While subjective assessments of momentary motor and cognitive function reflected momentary affective states, objective momentary assessments of motor and cognitive function appeared to have a rather stable profile, within the covered time interval, which was related to formal cognitive and functional assessments.

In Chapter 7 we provide a general discussion of the presented research. In conclusion, this thesis offers a comprehensive and multi-dimensional exploration centered on the motor and cognitive dimensions of SSDs. The systematic review established the relationship between these two domains, while the network analysis studies provided a more integrated view of how these symptoms interconnect with one another and with other fundamental dimensions of SSDs. The network replication study reinforced the robustness of these findings, particularly in the context of recovery from psychosis. The ESM added a longitudinal view over the matters at hand while also adding ecological validity by capturing the real-time, everyday experiences of individuals with SSDs. This way, the present body of work underscores the importance of understanding SSDs as complex syndromes characterized by the dynamic interplay between motor and cognitive alterations, entwined with other psychological and personal dimensions. By using diverse methodologies, including a systematic review, network analysis, and experience sampling, the conducted research provided valuable insights that may inform future studies and lead to more effective clinical assessments and interventions.

Resumo

As perturbações do espetro da esquizofrenia (PEE) abrangem um conjunto de síndromes complexas que envolvem não só sintomas mentais – como delírios e alucinações – mas também domínios do pensamento e do comportamento, como as funções motora e cognitiva.

Embora as alterações motoras tenham sido reconhecidas há muito tempo, só recentemente começaram a ganhar destaque nesta área científica. Estudos têm vindo a mostrar que as alterações motoras se enquadram na perturbação do neurodesenvolvimento que define as PEE e não apenas como efeitos secundários de fármacos antagonistas dos recetores D2 da dopamina. As alterações cognitivas, amplamente descritas nas PEE, afetam um vasto leque de subdomínios e estão relacionadas com o grau de recuperação após um primeiro episódio psicótico.

As alterações motoras e cognitivas precedem o início das PEE, têm valor prognóstico relativamente à recuperação do funcionamento psicossocial, partilham algumas das suas bases neuronais, mas paradoxalmente são muitas vezes negligenciadas na investigação e prática clínica, não havendo até à data intervenções capazes de as tratar com eficácia. Consequentemente, o objetivo global da presente tese foi o de explorar as alterações motoras e cognitivas para compreender melhor como estão associadas entre si e a outros aspetos das PEE. Esse conhecimento poderá beneficiar a compreensão das PEE, contribuindo para o melhor tratamento dos indivíduos afetados e a prevenção de recaídas.

No Capítulo 1, é apresentada uma introdução geral aos tópicos abordados, com uma descrição clínica das PEE e a relevância das alterações motoras e cognitivas nesse contexto, levando à formulação dos objetivos e hipóteses da presente tese (Capítulo 2).

No Capítulo 3, apresenta-se uma revisão sistemática de 66 contribuições científicas publicadas entre 1987 e 2022, de forma a avaliar como diferentes subdomínios de alterações motoras, como síndromes hipercinéticas e hipocinéticas, se correlacionam com alterações cognitivas nas PEE. Foram observadas correlações negativas fracas a moderadas entre as alterações motoras e cognitivas, sugerindo que uma maior gravidade das alterações motoras está associada a um pior desempenho cognitivo. No entanto, também se verificou uma heterogeneidade metodológica significativa nos estudos analisados, o que dificultou a obtenção de conclusões robustas sobre que subdomínios cognitivos específicos estão mais fortemente ligados às alterações motoras. Embora as funções executivas estivessem consistentemente associadas ao parkinsonismo, a relação entre sintomas motores como discinesia, acatisia e catatonia e subdomínios cognitivos mostrou-se inconsistente e variável entre os estudos, indicando a necessidade de mais investigação por forma a entender essas conexões.

Em suma, o Capítulo 3 destaca a necessidade de desenvolver mais estudos sobre a relação entre alterações motoras e cognitivas nas PEE, apontando a necessidade de se escolherem metodologias mais padronizadas para poder entender melhor os complexos fundamentos neurais compartilhados por esses dois domínios.

Prosseguimos (Capítulos 4 e 5) utilizando a análise de redes (network analysis) como um método adequado para visualizar as complexas inter-relações entre sintomas, proporcionando uma compreensão holística das PEE. No Capítulo 4, analisámos dados transversais de uma coorte de 1007 pacientes, abrangendo um amplo conjunto de variáveis, incluindo a neurocognição e cognição social, avaliações clínicas dos sintomas motores hiper e hipocinéticos e sintomas psicopatológicos (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS). Ao estimar um modelo de rede com 43 nodos, identificámos sete comunidades distintas de sintomas, densamente interconectadas, indicando que estes domínios sintomáticos se influenciam mutuamente. Entre os principais achados desta análise destaca-se a identificação de nodos de "ponte" (bridge nodes) como o nível de insight, capacidade de abstração, atenção e desconfiança, ou seja, sintomas que servem como elos cruciais entre diferentes comunidades sintomáticas. Estes bridge nodes podem representar alvos importantes para intervenção, pois o seu tratamento pode desencadear sequencialmente efeitos que impactam outros sintomas dentro da rede. Além disso, compararam-se as redes de sintomas de indivíduos em remissão com aqueles que não alcançaram remissão. A rede dos pacientes em remissão mostrou-se menos densa e estruturalmente diferente, sugerindo que o tratamento bem-sucedido pode reduzir a densidade das interconexões entre os sintomas. Esta aplicação inovadora da análise de redes às PEE revela dados potencialmente valiosos para a prática clínica, especialmente na identificação de grupos de sintomas que podem ser alvo de intervenções mais eficazes.

Dando continuidade à abordagem de análise de redes, o terceiro estudo da presente tese (Capítulo 5) foca-se no processo de recuperação em indivíduos com PEE. A recuperação (recovery) no contexto das PEE é um fenómeno multifacetado que envolve não só a mitigação dos sintomas psicopatológicos, como também melhorias no funcionamento cognitivo, recursos pessoais e funcionamento na vida real. Para explorar as interações entre esses domínios, este estudo analisou dados de 843 indivíduos diagnosticados com PEE, replicando parcialmente uma análise de redes publicada anteriormente. Este estudo de replicação confirmou o papel central da capacidade funcional e do funcionamento na vida real no processo de recuperação, visto que estas variáveis faziam a ponte entre múltiplos domínios da rede. Em consonância com achados anteriores, verificou-se que as capacidades neurocognitivas, relações interpessoais e avolição também eram elementos-chave que influenciavam o funcionamento geral e a recuperação. Embora existissem algumas diferenças metodológicas entre o estudo original e o de replicação, as conclusões centrais permaneceram consistentes, destacando a robustez da análise de redes como uma ferramenta para compreender as complexas inter-relações entre diferentes aspetos das perturbações mentais.

O quarto contributo original da presente tese (Capítulo 6) seguiu uma perspetiva dinâmica sobre os domínios motor e cognitivo. Utilizou-se o Experience Sampling Method (ESM), um método de amostragem intensiva no quotidiano, por meio de smartphones, para captar flutuações momentâneas no desempenho motor e cognitivo em indivíduos com a experiência recente (2 anos) de um primeiro episódio psicótico. Durante um período de 10 dias, os participantes (n=31) forneceram várias avaliações diárias acerca das funções motoras e cognitivas, bem como estados afetivos, oferecendo uma perspetiva mais ecologicamente válida sobre como esses fenómenos se manifestam na vida quotidiana. As funções motoras e cognitivas foram abordadas com medidas objetivas (velocidade do movimento dos dedos – finger tapping – e uma tarefa complexa de atenção, respetivamente) e também com avaliações subjetivas (sintomas motores subjetivos e dificuldades de atenção, respetivamente). O estudo incluiu ainda avaliações clínicas da psicopatologia, funcionamento e síndromes motoras. Os resultados mostraram uma associação entre as funções motoras e cognitivas na vida quotidiana de pessoas que experienciaram um episódio psicótico nos dois anos anteriores. Essa associação foi verificada tanto para medidas objetivas quanto subjetivas dessas dimensões. Enquanto as avaliações subjetivas das funções motoras e cognitivas momentâneas se associaram aos estados afetivos momentâneos, as avaliações objetivas das mesmas apresentaram um perfil relativamente estável, que se relacionava com avaliações cognitivas e funcionais formais.

No Capítulo 7, apresenta-se uma discussão geral sobre a investigação realizada. Em conclusão, esta tese oferece uma exploração abrangente e multidimensional centrada nas dimensões motoras e cognitivas das PEE. A revisão sistemática estabeleceu a relação entre esses dois domínios, enquanto os estudos de análise de redes forneceram uma visão mais integrada de como esses sintomas se interconectam entre si e com outras dimensões fundamentais das PEE. O estudo de replicação de análise de redes reforçou a robustez desses achados, especialmente no contexto da recuperação nas psicoses. O ESM acrescentou uma perspetiva longitudinal sobre os temas em questão, ao mesmo tempo que acrescentou validade ecológica ao captar as experiências quotidianas e em tempo real de indivíduos com PEE. Desta forma, o presente trabalho sublinha a importância de compreender as PEE como síndromes complexas, caracterizadas pela interação dinâmica entre alterações motoras e cognitivas, interligadas com outras dimensões psicológicas e pessoais. Utilizando metodologias diversas, incluindo uma revisão sistemática, análise de redes e amostragem intensiva no quotidiano, a investigação conduzida proporcionou dados relevantes que poderão orientar estudos futuros para eventualmente se traduzirem em avaliações clínicas e intervenções mais eficazes.