Bernadette Elders

This thesis focuses on Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the paediatric respiratory tract. In chapter 1 an introduction is given to the paediatric respiratory tract which is divided into the upper respiratory tract (part 1 of this thesis), in which we discuss our research on laryngotracheal stenosis (LTS), and the lower respiratory tract (part 2 of this thesis). The diseases discussed in the latter part are bronchopulmonary dysplasia (BPD) and congenital lung abnormalities (CLA). We discuss the methods that are currently used for the follow up of paediatric respiratory tract diseases and explain why a safe imaging method is needed to visualize structure and function in these patients. Next, the opportunities and challenges of MRI for the follow up of paediatric respiratory tract diseases are explained and the aims of this thesis are introduced.

Part 1 The upper respiratory tract

Chapter 2 describes a systematic literature research done about MRI of the paediatric upper respiratory tract. We describe that although MRI has hardly been used to visualize the paediatric larynx, studies show its potential as an imaging modality relatively insensitive to motion artefacts (due to limited movement of the larynx during respiration), with good imaging quality and excellent tissue characterisation. Furthermore, we describe that MRI has the possibility of dynamic imaging of the vocal cords.

In chapter 3 and 4 the results from the ‘’Magnetic resonance imaging of the upper airways in children and young adults’’ (MUSIC) study are presented. In this study, we have developed an MRI protocol to image the upper respiratory tract after LTS repair. We show that MRI is able to visualize important anatomical changes in this patient population, such as vocal cord thickening, displacement of autologous cartilage grafts placed during surgical repair and the frequent presence of tracheal deformations at previous site of tracheostomy. We also show that our MRI findings correlate to spirometry outcomes. In addition, using the dynamic sequences in our protocol, we were able to detect impaired movement of the vocal cords, which was present in the majority of this population and which was correlated to poor voice outcome and low voice related quality of life.

In chapter 5, we describe how we used a Computational Fluid Dynamic (CFD) model to calculate pressure and resistance patterns in the complex upper airways after LTS repair, and show that digital surgery can be performed to predict the outcome of further surgery helping preoperative planning.

Part 2 The lower respiratory tract

In chapter 6, 7 and 8 we describe the development of a thoracic MRI protocol to image structure and function in paediatric lower respiratory tract diseases. Chapter 6 describes our findings in preterm born children with and without BPD at school age. MRI allowed us to identify the most common BPD-related abnormalities, being hypo intense regions, hyper intense regions and bronchopathy. We found that children with BPD have more lung abnormalities on MRI compared to children without BPD, and that these abnormalities were associated with lower spirometry outcomes. Importantly, we also observed lung abnormalities in preterm children without BPD. In addition, we describe our exploratory analyses using Fourier Decomposition (FD) to image ventilation and perfusion defects in this population. In chapter 7, we describe further improvements of the MRI protocol. We tested sequences with different echo times (TE) to identify the best sequence to visualize the paediatric lower respiratory tract. The lower respiratory tract was best visualized with the navigator trigged ZTE (ZTE vnav) sequence. This sequence showed the best signal-to-noise (SNR) and contrast-to-noise (CNR) ratios. A downside to the ZTE vnav sequence is its sensitivity to irregular breathing patterns. The UTE sequence was scored second best on the qualitative analyses, but also this sequence has an important downside which is the need for a respiratory belt that currently does not fit in the youngest patients.

Chapter 8 is a report on the current status of the development of a chest MRI protocol to image structure and function in neonatal lung patients. We present a preliminary report on the successful implementation of MRI in two neonatal patients. The images obtained were free from movement artefacts, without the use of sedation, by using the feed and swaddle method. In addition, we were able to identify relevant lung changes, with an isotropic resolution up to 1.0x1.0x1.0 mm3.

In chapter 9 and 10, we describe our findings on the imaging of CLA. Chapter 9 describes a literature research into the reporting of structural lung changes on imaging of CLA. We conclude that imaging findings are broad and have variable nomenclature. Therefore, we propose a structured report for the assessment of CLA. Chapter 10 describes the development of a chest MRI protocol for the long term follow up of CLA and its implementation in a cohort of school age CLA patients. We show that we are able to identify all CLA related structures including vascularization without the use of contrast-enhancement. By comparing school age MRI to postnatal CT in a cohort of non-operated CLA patients, we show that the relative size of the CLA lesion remains stable, and the relative size of the lesion associated parenchymal abnormalities decreases. However, we also found that the radiological appearance of the CLA changed in 41% of the patients. This change in appearance is caused by actual changes in the CLA, growth of the patient and by the comparison of different imaging modality. Further research is needed to validate these results.

In chapter 11 the findings of these studies are discussed in light of current literature. We conclude that the studies in this thesis show the ability of MRI to image diseases of the paediatric respiratory tract. This thesis can be used for the setup of future research into the validation of our findings as well as further development of MRI for the neonatal population.

Het onderwerp van dit proefschrift is Magnetic Resonance Imaging (MRI) van het ademhalingsstelsel bij kinderen. In hoofdstuk 1 wordt een inleiding gegeven over het ademhalingsstelsel bij kinderen, die is onderverdeeld in de bovenste luchtwegen (deel 1 van dit proefschrift), waarin we ons onderzoek naar laryngotracheale stenose (LTS) bespreken, en de onderste luchtwegen (deel 2 van dit proefschrift). De ziekten die in het tweede deel worden besproken zijn bronchopulmonale dysplasie (BPD) en congenitale longafwijkingen (CLA). We bespreken de huidige follow up methoden van aandoeningen aan het ademhalingsstelsel bij kinderen en leggen uit waarom een veilige beeldvormingsmethode nodig is om de structuur en functie bij deze patiënten in beeld te brengen. Vervolgens worden de mogelijkheden en uitdagingen van MRI voor de follow up van aandoeningen aan het ademhalingsstelsels bij kinderen toegelicht en worden de doelstellingen van dit proefschrift geïntroduceerd.

Deel 1 De bovenste luchtwegen

In hoofdstuk 2 wordt een systematisch literatuuronderzoek beschreven dat gedaan is naar MRI van de bovenste luchtwegen bij kinderen. We beschrijven dat, hoewel MRI nog nauwelijks is gebruikt om de larynx van kinderen in beeld te brengen, studies de potentie ervan aantonen als een beeldvormingsmodaliteit die relatief ongevoelig is voor bewegingsartefacten (als gevolg van de beperkte beweging van de larynx tijdens de ademhaling), met een goede beeldkwaliteit en uitstekende weefselkarakterisering. Verder beschrijven we dat MRI de mogelijkheid biedt tot dynamische beeldvorming van de stembanden.

In hoofdstuk 3 en 4 worden de resultaten gepresenteerd van de ‘’Magnetic resonance imaging of the upper airways in children and young adults’’ (MUSIC) studie. In deze studie hebben wij een MRI protocol ontwikkeld om de bovenste luchtwegen na LTS chirurgie in beeld te brengen. Wij tonen aan dat MRI in staat is om belangrijke anatomische veranderingen in deze patiëntenpopulatie in beeld te brengen, zoals stembandverdikking, verplaatsing van autologe kraakbeentransplantaten geplaatst tijdens de chirurgische reparatie en de frequente aanwezigheid van tracheale deformaties op de plaats van de tracheacanule. Wij tonen ook aan dat onze MRI-bevindingen correleren met spirometrie-uitkomsten. Bovendien waren we in staat om, met behulp van dynamische sequenties in ons protocol, verminderde bewegelijkheid van de stembanden te detecteren, wat aanwezig was in de meerderheid van deze populatie en die gecorreleerd was met een slechte uitslag op de stemtest en een lagere stemgerelateerde kwaliteit van leven.

In hoofdstuk 5 beschrijven we hoe we een Computational Fluid Dynamic (CFD) model hebben gebruikt om druk- en weerstandspatronen te berekenen in de complexe bovenste luchtwegen na LTS reparatie, en laten we zien dat digitale chirurgie kan worden uitgevoerd om de uitkomst van verdere chirurgie te voorspellen, wat kan helpen bij de preoperatieve planning.

Deel 2 De onderste luchtwegen

In hoofdstuk 6, 7 en 8 beschrijven we de ontwikkeling van een thorax MRI protocol om structuur en functie in beeld te brengen bij aandoeningen van de onderste luchtwegen bij kinderen. Hoofdstuk 6 beschrijft onze bevindingen bij prematuur geboren kinderen met en zonder BPD op de schoolleeftijd. MRI stelde ons in staat om de meest voorkomende BPD-gerelateerde afwijkingen te identificeren, zijnde hypo intense regio’s, hyper intense regio’s en bronchopathie. Wij zagen dat kinderen met BPD meer longafwijkingen hebben op MRI in vergelijking met kinderen zonder BPD, en dat deze afwijkingen geassocieerd waren met lagere spirometrie uitkomsten. Belangrijk is dat we ook longafwijkingen hebben waargenomen bij premature kinderen zonder BPD. Daarnaast beschrijven we onze verkennende analyses met behulp van Fourier Decompositie (FD) om ventilatie- en perfusieafwijkingen in deze populatie in beeld te brengen. In hoofdstuk 7 beschrijven we verdere verbeteringen van het MRI protocol. We hebben sequenties met verschillende echotijden (TE) getest om de beste sequentie te identificeren voor het visualiseren van de onderste luchtwegen bij kinderen. De onderste luchtwegen werden het best gevisualiseerd met de navigator triggered ZTE (ZTE vnav) sequentie. Deze sequentie vertoonde het beste signal-to-noise ratio (SNR) en contrast-to-noise ratio (CNR). Een nadeel van de ZTE vnav sequentie is de gevoeligheid voor een onregelmatig ademhalingspatroon. De UTE sequentie kwam als één na beste uit de kwalitatieve analyses, maar ook deze sequentie heeft een belangrijk nadeel, namelijk de noodzaak van een ademhalingsgordel die momenteel niet past bij de jongste patiënten.

In hoofdstuk 8 bespreken wij de huidige status van de ontwikkeling van een thorax MRI protocol om structuur en functie in neonatale longpatiënten in beeld te brengen. Dit hoofdstuk is een tussentijds verslag van de succesvolle toepassing van MRI bij twee neonatale patiënten. De MRI beelden waren vrij van bewegingsartefacten, zonder gebruik van sedatie, door gebruik te maken van de “feed and swaddle” methode. Bovendien waren we in staat om relevante longafwijkingen te identificeren, met een isotrope resolutie tot 1.0x1.0x1.0 mm3.

In hoofdstuk 9 en 10 beschrijven wij onze bevindingen met betrekking tot de beeldvorming van CLA. Hoofdstuk 9 beschrijft een systematisch literatuur onderzoek naar de rapportage van structurele longveranderingen op beeldvorming van CLA. Wij concluderen dat bevindingen op beeldvorming divers zijn en dat variabele nomenclatuur wordt gebruikt. Daarom stellen wij voor om een gestructureerd rapport te gebruiken bij de radiologische beoordeling van CLA. Hoofdstuk 10 beschrijft de ontwikkeling van een thorax MRI protocol voor de lange termijn follow-up van CLA en de implementatie hiervan in een cohort van CLA patiënten op de schoolleeftijd. We laten zien dat we in staat zijn om alle CLA gerelateerde structuren inclusief vascularisatie te identificeren zonder gebruik te maken van contrast. Door MRI op schoolleeftijd te vergelijken met postnatale CT in een cohort van niet-geopereerde CLA-patiënten, tonen we aan dat de relatieve grootte van de CLA-laesie stabiel blijft, en dat de relatieve grootte van de laesie geassocieerde parenchymale afwijkingen afneemt. Wij vonden echter ook dat de radiologische verschijning van de CLA veranderde bij 41% van de patiënten. Deze verandering in verschijningsvorm wordt veroorzaakt door feitelijke veranderingen in de CLA, groei van de patiënt en door dat wij verschillende beeldvormingsmodaliteiten hebben vergeleken. Verder onderzoek is nodig om deze resultaten te valideren.

In hoofdstuk 11 worden de bevindingen van deze studies besproken in het licht van de huidige literatuur. We concluderen dat de studies in dit proefschrift het vermogen van MRI aantonen om ziekten aan het ademhalingsstelsel bij kinderen in beeld te brengen. Dit proefschrift kan worden gebruikt voor het opzetten van toekomstig onderzoek naar de validatie van onze bevindingen, alsmede voor de verdere ontwikkeling van MRI voor de neonatale populatie.

List of abbreviations

2D Two dimensional
3D Three dimensional
AAD Anatomical architecture distortion
ADC Apparent diffusion coefficient
AI Artificial intelligence
AP Anterior-posterior
ATS American Thoracic Society
BA Bronchial atresia
BC Bronchogenic cyst
BH Breath hold
BM Blood-muscle
BPD Bronchopulmonary dysplasia
BPS Bronchopulmonary sequestration
BW Bandwidth
CF Cystic fibrosis
CFD Computational Fluid Dynamic
CI Confidence interval
CLA Congenital Lung Abnormality
CLAQ Congenital Lung Abnormalities Quantification on CT
CLAM Congenital Lung Abnormalities quantification on MRI
CLE Congenital lobar emphysema
CLO Congenital Lobar Overinflation
CM Cotton Myer
CNR Contrast to noise ratio
CPAM Congenital pulmonary airway malformation
CPAP Continuous positive airway pressure
CT Computed Tomography
CTR Cricotracheal reconstruction
DSI Dysphonia Severity Index
Ds-LTR Double stage laryngotracheal reconstruction
DWI Diffusion Weighted Imaging
EDI Expiratory Disproportion Index
ELS Extalobar sequestration
EMA European Medicines Agency
ERS European Respiratory Society
ETL Echo Train Length
FB Free breathing
FD Fourier Decomposition
FEF25-75 Forced Expiratory Flow at 25-75% of expiration
FEV1 Forced expiratory volume in 1 sec
FIV1 Forced inspiratory volume in 1 sec
FOV Field of View
FRC Functional residual capacity
FVC Forced Vital Capacity
FVC in Forced vital inspiratory capacity
FS Fat suppressed
FSE Fast spin echo
GA Gestational age
GLI Global Lung function Initiative
HU Hounsfield units
ICC Intraclass correlation coefficient
ILS Intralobar sequestration
Insp Inspiration
IQR Interquartile range
LB Lung parenchyma-blood
LIR Low intensity region
LM Lung parenchyma-muscle
LTS Laryngotracheal stenosis
MEF Mean Expiratory Flow
MERGE bronchopulMonary rottErdam mRi morpholoGy scorE
MPT Maximum phonation time
MRA Magnetic resonance angiography
MRI Magnetic Resonance Imaging
MUSIC Magnetic resonance imaging of the upper airways in children and young adults
NEX Number of excitations
NHI National Health Institute
NICU Neonatal intensive care unit
NIPPV Nasal intermittent positive pressure ventilation
OSAS Obstructive sleep apnoea syndrome
Pa Pascal
PCC Paediatric Chest Centre
PDA Patent ductus arteriosus
PD-w Proton density weighted
PEF Peak Expiratory Flow
PET-MRI Positron Emission Tomography-Magnetic resonance imaging
PI Principal investigator
PMA Post menstrual age
PMR Psychomotor retardation
PPB Pleuropulmonary blastoma
PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis
PROPELLER Periodically Overlapping ParalLEL Lines with Enhanced Reconstruction
(p)VHI (pediatric) Voice Handicap Index
QUALY Quality adjusted life year
RF Radio frequency
RGE Rapid gradient echo
ROI Region of interest
RR Respiratory rate
RV Residual volume
SIMPLE Semi-Implicit Method for Pressure Linked Equations
SE Spin echo
SNR Signal to noise ratio
SPGR Spoiled Gradient Echo Sequence
SI Signal intensity
SS Single stage laryngotracheal reconstruction
SSFSE Single Shot Fast Spin Echo
SSFP Steady State Free Precession
SST Shear Stress Transport
STD Standard deviation
T Tesla
T1-w T1 weighted
T2-w T2 weighted
TD Tracheal deformation
TE Echo time
TR Repetition time
TRICKS Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics
UTE Ultra short echo time
VAS Visual analogue scale
VC Vocal cord
VIPS Ventilation, inflammation, perfusion and structure
VINyL Ventilation, Inflammation, perfusion and structure in Neonatal Lung patients
Vmax Maximal vital capacity
ZTE Zero echo time