Mays Talib

Deze gecombineerde data uit hoofdstuk 2 wijzen erop dat therapeutische interventie middels gentherapie de meeste kans op succes zal hebben in de eerste 3 tot 4 levensdecennia in CRB1-RP en in de eerste paar levensjaren in CRB1-LCA.

Hoofdstuk 3 richt zich op choroideremie, een X-gebonden vorm van een staaf-kegeldystrofie, die veroorzaakt wordt door mutaties in het CHM gen. Choroideremie is reeds in fase I/II humane gentherapietrials relatief succesvol behandeld en op dit moment worden fase III gentherapie studies uitgevoerd. Niettemin zijn er relatief weinig longitudinale studies uitgevoerd. Hoofdstuk 3.1 onderzoekt het lange-termijn klinisch beloop en de visuele uitkomst van choroideremie, met een gemiddelde follow-up duur van maar liefst 25 jaar. Symptomen begonnen gemiddeld op de leeftijd van 15 jaar. De visus bleef stabiel tot de leeftijd van 35 jaar, waarna er vaak sprake was van een snelle visusverslechtering, echter met een hoge variabiliteit tussen verschillende patiënten. Een uniek aspect van deze studie is de aandacht voor de individuele ziekte-ervaring van de patiënt. Zo rapporteerden patiënten uitval op het werk, op de gemiddelde leeftijd van 48 jaar – en deze uitval was gerelateerd aan het zicht in 60% van de gevallen. Gezichtsveldvernauwing werd gerapporteerd als het meest belemmerende symptoom door 70% van de patiënten. Tevens is dit de eerste studie die sclerale ‘pits en tunnels’ op de SD-OCT scan rapporteert bij deze ziekte. Hoofdstuk 3.2 beschrijft het goede en ongecompliceerde resultaat van netvlieschirurgie aan een “full-thickness” maculagat in choroideremie, met een verbetering in de retinale structuur en visuele functie op microperimetrie.

Hoofdstuk 4 richt de aandacht op RPGR-geassocieerde fenotypes. Er lopen meerdere humane gentherapietrials voor RPGR-geassocieerde RP en de eerste klinische resultaten uit fase I en II/III trials laten een gunstig veiligheids- en werkzaamheidsprofiel zien (https://clinicaltrials.gov/). Ondanks deze snelle ontwikkelingen is er beperkte kennis beschikbaar over het klinische spectrum en beloop op de lange termijn, prognostische factoren en genotype-fenotype correlaties in RPGR-geassocieerde retinale dystrofieën. Hoofdstuk 4.1 onderzoekt het fenotype en het klinisch beloop in 74 mannen met RPGR-geassocieerde retinale dystrofieën, namelijk RP in 70%, kegeldystrofie in 7% en kegel-staafdystrofie in 23%. Deze studie vond een eerdere leeftijd waarop symptomen voor het eerst optraden in RP patiënten dan in patiënten met kegel(-staaf) dystrofie (5 jaar vs. 23 jaar). De hierop volgende visusdaling was echter sneller in patiënten met kegel(-staaf)dystrofie dan in RP, waarbij de kans om blind te zijn op 40-jarige leeftijd 20% bedroeg voor RP-patiënten en 55% voor kegel(-staaf)dystrofie-patiënten. Mutaties in de ORF15 hotspot van het RPGR gen waren geassocieerd met hogere myopie en een snellere visusachteruitgang in vergelijking met RPGR mutaties buiten ORF15, zowel in RP als in kegel(-staaf)dystrofie. Daarnaast waren ORF15 mutaties geassocieerd met een snellere gezichtsveldachteruitgang in RP.