Lotte Kleinendorst

Genetische obesitas: Aandoeningen en Diagnostiek
Introductie
Obesitas is een veelvoorkomende aandoening met ernstige gevolgen voor de gezondheid en het welzijn van patiënten. Bij een klein deel van de mensen met obesitas is een verandering in het genetisch materiaal de belangrijkste oorzaak van de obesitas. Hoofdstuk 1 bevat de inleiding van dit proefschrift waarin zeldzame genetische vorm van obesitas geïntroduceerd worden. Het proefschrift is verder in drie delen verdeeld. Het eerste deel gaat over het genotype en de moleculaire diagnostiek van deze aandoeningen. Het tweede deel is gericht op het fenotype van de patiënten. Het derde deel gaat over de impact die een dergelijke diagnose met zich meebrengt.

Deel 1 – DNA diagnostiek naar zeldzame genetische vormen van obesitas
In de afgelopen 25 jaar is er enorme vooruitgang geboekt in de diagnostiek van zeldzame genetische vormen van obesitas. Aanvankelijk waren er meerdere opeenvolgende Sanger-sequentietests nodig om een diagnose te kunnen stellen, wat een tijdrovend en kostbaar proces was. In 2012 ontwikkelde onze onderzoeksgroep een van de eerste NGS-genpanels voor genetische obesitas. Hoofdstuk 2 beschrijft de resultaten van dit genpanel voor obesitas bij 1230 kinderen, adolescenten en volwassenen met obesitas. We waren in staat om een diagnose te stellen bij ongeveer 4% van de patiënten. Dit percentage was hoger dan in eerdere studies van niet-consanguïne patiënten met obesitas. Bovendien toonden we aan dat genpanels voor genetisch obesitas een breed palet aan genen moeten omvatten, gezien we diagnoses stelden aan de hand van mutaties in 11 verschillende genen. De hoogste diagnostische opbrengst kan worden behaald in subgroepen van kinderen waarbij de obesitas op zeer jonge leeftijd begint. Hoofdstuk 3 toonde de opbrengst van dezelfde genpaneltest, die werd uitgevoerd bij 1014 patiënten die een bariatrische operatie ondergingen. In deze subgroep was de diagnostische opbrengst lager en minder heterogeen; pathogene mutaties werden slechts in vijf verschillende genen geïdentificeerd.

Deel II - Uitgebreide fenotypering om zeldzame genetische vormen van obesitas te onderscheiden van gewone obesitas
Omdat de prevalentie van obesitas hoog is en de kosten van DNA-diagnostiek hoog zijn, is het niet mogelijk om bij alle patiënten met (ernstige) obesitas ook genetische diagnostiek aan te bieden. Een beter inzicht in het klinisch fenotype van patiënten met een erfelijke vorm van obesitas is daarom nodig om te bepalen welke patiënten genetisch getest moeten worden. In hoofdstuk 4 hebben we onze systematische diagnostische benadering beschreven, die we gebruiken om de onderliggende medische oorzaken van obesitas bij kinderen te identificeren. Deze benadering omvat niet alleen genetische oorzaken van obesitas, maar ook endocriene, cerebrale en medicatie-geïnduceerde obesitas. We toonden aan dat deze systematische beoordeling van het fenotype ons hielp om de diagnostische opbrengst te verhogen. We identificeerden een onderliggende oorzaak bij 19% van de kinderen met ernstige obesitas. Bovendien waren we in staat om enkele klinische indicatoren voor genetische vormen van obesitas te identificeren. In hoofdstuk 5 hebben we een overzicht gegeven van het fenotype van een specifieke genetische vorm van obesitas, leptinereceptordeficiëntie (LRD). Vanwege de grote variabiliteit van de aandoening, formuleerden we de hypothese dat LRD een ondergediagnosticeerde aandoening is. Op basis van gegevens van de dragerschapsfrequentie van 77165 Europese individuen, berekenden we dat LRD veel vaker voorkomt dan momenteel bekend is. Aangezien er momenteel meerdere klinische onderzoeken met nieuwe medicamenteuze therapie voor deze aandoening worden uitgevoerd, is het diagnosticeren van LRD belangrijker dan ooit.

Deel III - Het belang van een diagnose bij zeldzame genetische vormen van obesitas
In deel 3 tonen we het belang aan van de diagnoses die in de vorige twee delen zijn beschreven. In hoofdstuk 6 presenteren we vier casusbeschrijvingen over verschillende genetische obesitasaandoeningen. Het eerste artikel beschrijft een meisje met ernstige obesitas en hyperfagie, waarbij de genetische diagnose van LRD een evidente verandering in BMI veroorzaakte. In het tweede artikel van hoofdstuk 6 wordt een meisje met het Schaaf-Yang-syndroom beschreven dat op de leeftijd van 23 maanden overleed. We stellen dat een strikte controle en behandeling van obesitas bij patiënten met het Schaaf-Yang-syndroom nodig is, aangezien obesitas en de syndroomgerelateerde longproblemen, hypotonie en apneu een fatale combinatie kunnen zijn. In het derde artikel rapporteerden we een geval van PTEN hamartoomtumorsyndroom, wat laat zien dat genetische analyse in de bariatrische kliniek belangrijke gevolgen kan hebben. In ons laatste case report in hoofdstuk 6 presenteren we een 11-jarig meisje met de klinische diagnose Bardet-Biedl-syndroom. We identificeerden biallelische varianten in het IFT74-gen, een gen dat slechts één keer eerder werd gerapporteerd als mogelijk betrokken bij het Bardet-Biedl syndroom. Op basis van deze bevinding adviseren wij om IFT74 toe te voegen aan genpanels voor Bardet-Biedl-syndroom en ciliopathieën. We sluiten deel 3 af met een kwalitatieve studie in hoofdstuk 7, waarin de ervaringen en perspectieven werden beschreven van ouders van kinderen met een 16p11.2 deletie, één van de syndromale vormen van genetische obesitas beschreven in dit proefschrift.

Conclusie
Hoofdstuk 8 en 9 omvatten de discussie van het proefschrift en de Engelse samenvatting. De resultaten die in dit proefschrift zijn beschreven, hebben geholpen om de kennis van zeldzame genetische vormen van obesitas te vergroten. We toonden aan dat deze aandoeningen moeilijk te herkennen zijn en dat uitgebreide fenotypering met groeicurve-analyse nodig is om de onderliggende oorzaken van obesitas vast te stellen. Hierom is een brede diagnostische benadering, inclusief sequencing van meerdere genen, gerechtvaardigd bij alle patiënten met early-onset ernstige obesitas (onder de leeftijd van 5 jaar) en hyperfagie. Zodra een genetische diagnose is gesteld, moet een behandelings- en monitoringsplan worden gemaakt op basis van de klinische kenmerken van die specifieke aandoening. Behandeling gericht op het onderliggende genetische defect is op dit moment maar in enkele gevallen beschikbaar. Toekomstige internationale samenwerking is nodig om deze therapeutische opties te verbeteren en om evidence-based protocollen te ontwikkelen voor deze zeldzame genetische vormen van obesitas.