Caspar Van Der Made

Een nieuwe genetische oorzaak van ernstig COVID-19
Deel 3 van dit proefschrift beschreef de ontdekking van X-gebonden TLR7-deficiëntie als een nieuwe PID die geassocieerd is met een verhoogde vatbaarheid voor ernstige COVID-19. In hoofdstuk 8 werden twee paren jonge broers geïdentificeerd die in kritische toestand aan de mechanische beademing op de Intensive Care terecht waren gekomen ten gevolge van COVID-19. Bij deze patiënten werden na genetisch onderzoek zeldzame varianten gevonden in het TLR7 gen. Dit gen codeert voor een toll-like receptor die cruciaal is voor het herkennen van enkelstrengs RNA-virussen, waaronder SARS-CoV-2. Mannen hebben hiervan slechts één kopie omdat het gen op het X-chromosoom ligt, en zijn daarmee kwetsbaarder. Geïsoleerde afweercellen van de patiënten die werden gestimuleerd via TLR7 vertoonden een verminderde activatie van type I-interferon (IFN) signaalroutes en lagere productie van IFN-gamma, beide belangrijke boodschappermoleculen in de virusafweer. Wij stelden daarom de hypothese dat deficiëntie van TLR7 waarschijnlijk de virale klaring belemmert, waardoor de hoeveelheid virus, de longschade en de hyperinflammatoire reactie toeneemt, wat het risico op ernstige COVID-19 vergroot. Vervolgstudies bevestigden de onmisbare rol van TLR7 bij de verdediging tegen SARS-CoV-2, met name via de functie van plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's). X-gebonden TLR7-deficiëntie is verantwoordelijk voor ongeveer 1,5% van de ernstige of kritieke COVID-19-gevallen bij mannen jonger dan 50 jaar zonder andere belangrijke ziektes.

De studie van zowel veelvoorkomende als zeldzame TLR7-varianten kan helpen een deel van de vatbaarheid voor ernstige of kritieke COVID-19 te begrijpen. Grootschalige studies hebben echter geen significante associaties gevonden met betrekking tot het TLR7 gen op het niveau van het volledige genoom. Hoofdstuk 9 breidt deze bevindingen uit en onderzoekt de bijdrage van genetische variatie in TLR7 en andere zeldzame varianten aan ernstige COVID-19. Een exoombrede analyse van zeldzame varianten identificeerde schadelijke TLR7 varianten in 2,4% van jonge gevallen zonder bekende risicofactoren. Dit signaal werd ook waargenomen bij vrouwen, vooral bij varianten die zich ophopen rond het dimerisatiedomein, waar twee TLR7 moleculen zich aan elkaar verbinden voor betere functie. Deze varianten kunnen mogelijk een dominant-negatief effect hebben, waarbij een fout op één allel ook de functie van het andere allel op eiwitniveau beïnvloedt. Dit moet experimenteel nog verder worden onderzocht. Ondersteunend bewijs bevestigde eerder geïmpliceerde genen (IFNAR2, IFIH1, TBK1) in de vatbaarheid voor ernstige COVID-19.

Hoofdstuk 10 sluit af met een overzicht van genetische gastheerfactoren die predisponeren tot ernstige COVID-19, waarbij de nadruk ligt op de convergentie van