Stephanie Looijaard

De relatief hoge prevalentie van behandeling-gerelateerde complicaties en de lage overleving van ouderen met kanker in vergelijking met jongeren (12, 13), benadrukken dat ouderen met kanker een andere benaderingswijze nodig hebben. Er zijn hoge verwachtingen van (skelet)spierstatus als voorspeller van deze nadelige klinische uitkomsten en als aangrijpingspunt voor interventies bij ouderen met kanker. In dit proefschrift gebruiken we de overkoepelende term “spierstatus” om de spiermaten massa, kwaliteit, kracht en fysiek functioneren te beschrijven en een slechte spierstatus om problemen of tekorten in één van deze spiermaten aan te duiden. Spierstatus is specifiek van belang binnen de geriatrische oncologie omdat de omvattende spiermaten kunnen worden gezien als weerspiegelingen van de algehele gezondheidstoestand en van meerdere orgaansystemen (29, 30), en aangezien ongeveer 40% van de mensen met kanker een slechte spierstatus heeft (31). De doelen van dit proefschrift waren om de rol van spierstatus voorafgaand aan de diagnose van kanker te verhelderen (Deel I), pathofysiologische mechanismen die kunnen verklaren waarom ouderen met een lage spiermassa een hogere kans zouden hebben op nadelige klinische uitkomsten en gerichte interventies te verkennen (Deel II), en te onderzoeken of spierstatus nadelige klinische uitkomsten kan voorspellen (Deel III), bij ouderen met kanker.

De rol van spierstatus voorafgaand aan de diagnose van kanker
Wanneer de spierstatus onder klinische grenswaarden komt spreken we van de ziekte sarcopenie, welke gedefinieerd wordt als het leeftijdsgebonden verlies in spiermassa en spierkracht (38, 39). In Hoofdstuk twee hebben we bekeken of ouderen met risico op sarcopenie zouden kunnen worden geïdentificeerd middels het meten van slechts één spiermaat zoals handknijpkracht, balans of een functionele maat in een groep poliklinische ouderen. Het versimpelen van het vaststellen van sarcopenie zou ook zeer bruikbaar zijn binnen de geriatrische oncologie. Een aantal spiermaten waren gerelateerd aan sarcopenie volgens minstens twee veelgebruikte definities maar de accuraatheid van deze spiermaten om ouderen met sarcopenie te onderscheiden was laag, wat impliceert dat het risico op sarcopenie niet kan worden vastgesteld met behulp van slechts één spiermaat.

Een slechte spierstatus komt veel vaker voor bij ouderen met kanker dan bij ouderen zonder kanker (31, 45-47). Met behulp van het LASA cohort, hebben we onderzocht of dit het resultaat kon zijn van reeds aanwezige kankeractiviteit voorafgaand aan de diagnose (Hoofdstuk drie). Er werden geen verschillen gevonden in handknijpkracht en functionele maten tussen ouderen die later gediagnosticeerd zouden worden met kanker en ouderen zonder kanker. Effecten van reeds aanwezige kankeractiviteit op spierstatus voorafgaand aan de diagnose konden dus niet worden bevestigd in onze studie en zijn mogelijk afhankelijk van de tumorlast en van de tijdsperiode tussen de diagnose van kanker en de meting van de spierstatus.

De rol van pathofysiologische mechanismen die de relatie tussen spierstatus en nadelige klinische uitkomsten zouden kunnen verklaren
In Hoofdstuk vier geven we een beschrijvend overzicht van pathofysiologische mechanismen die zouden kunnen verklaren waarom een lage spiermassa zou kunnen leiden tot nadelige klinische uitkomsten zoals complicaties van de operatie of chemotherapie of lagere overleving bij ouderen met kanker. Een veranderde balans in myokines en veranderde farmacokinetiek van antikanker behandeling zijn mogelijke verklaringen waarom lage spiermassa zou kunnen leiden tot nadelige klinische uitkomsten. We beschouwen glucose intolerantie en circulerend mitochondrieel DNA als belangrijke onderwerpen voor toekomstig onderzoek. Onduidelijkheid over de richting van het verband en het samenspel met kankeractiviteit verhinderen het vaststellen van directe effecten van lage spiermassa. Fysieke activiteit, neuromusculaire elektrische stimulatie en farmacologische middelen die de voordelige effecten van fysieke activiteit nabootsen, kunnen mogelijk de nadelige effecten van deze mechanismen tegengaan en zo de klinische uitkomsten van ouderen met kanker verbeteren.

Uit het systematische literatuuronderzoek in Hoofdstuk vijf is gebleken dat prehabilitatie programma’s, bestaande uit een preoperatieve fysieke en/of voedingsinterventie, er tot op heden niet in slagen om complicaties na de operatie, de duur van verblijf in het ziekenhuis, heropnames of overlijden te verminderen bij ouderen met dikke darmkanker of endeldarmkanker. Dit is mogelijk te wijten aan het feit dat de ouderen in de geïncludeerde studies niet geselecteerd zijn op basis van een verminderd fysiek vermogen of een slechte voedingsstatus en daarom weinig profijt hadden van een interventie.

De rol van spierstatus om nadelige klinische uitkomsten te voorspellen bij ouderen met kanker
In het laatste deel van dit proefschrift laten we zien dat nadelige klinische uitkomsten niet konden worden voorspeld middels spiermaten verkregen door middel van een geriatrisch assessment of totale abdominale CT scan analyse bij ouderen met respectievelijk verschillende soorten kanker en dikke darm- of endeldarmkanker. In de prospectieve MOOP studie, werd een geriatrisch assessment geïntegreerd in de oncologische zorg voor ouderen (Hoofdstuk zes) om problemen binnen geriatrische domeinen op te sporen zoals het hebben van meerdere ziektes, het gebruik van veel medicijnen, problemen met de stemming, problemen in het denkvermogen, een slechte voedingsstatus, een beperkt sociaal netwerk en beperkingen in het fysiek functioneren. De resultaten van de MOOP studie laten het belang zien van het afnemen van een geriatrisch assessment. Het geriatrisch assessment toonde namelijk bij 70% van de ouderen problemen in meerdere geriatrische domeinen. De oncoloog had twijfels over het starten van standaardbehandeling bij bijna 50% van de ouderen. Nadelige klinische uitkomsten zoals bijwerkingen, vermindering van de dosis of uitstel, overlijden vóór de start van de behandeling of vroege progressie, kwamen voor bij 60% van de ouderen die antikanker behandeling ondergingen. Het risico op een nadelige klinische uitkomst kon niet worden voorspeld door problemen in meerdere geriatrische domeinen, problemen in het fysiek functioneren, of door klinische twijfel. Hierbij moet worden opgemerkt dat deze studie gelimiteerd wordt door de kleine studiepopulatie met een aanzienlijke heterogeniteit aan typen en stadia van kanker. Onze resultaten benadrukken de uitdagingen binnen de geriatrische oncologie om de zorg voor ouderen met kanker te verbeteren en de waarde van een geriatrisch assessment om problemen te detecteren die mogelijk verbeterd kunnen worden en anders onontdekt zouden blijven. Het vermogen van een geriatrisch assessment om nadelige klinische uitkomsten te voorspellen in een heterogene groep ouderen met verschillende typen en stadia van kanker blijft echter onduidelijk.

Het doel van de PREMUSCLE studie was om binnen een onderzoeksveld met tot dusver inconsistente resultaten, te verhelderen of preoperatieve totale abdominale CT-gemeten spiermaten het risico op nadelige klinische uitkomsten kunnen voorspellen bij ouderen met dikke darmkanker of endeldarmkanker (Hoofdstuk zeven). In een grote groep van bijna 400 ouderen met dikke darm- of endeldarmkanker, werden ernstige complicaties na de operatie geconstateerd in 13%, meer dan een derde overleed binnen vijf jaar na de operatie en 77% had last van bijwerkingen van de chemotherapie die zo erg waren dat de dosis moest worden verlaagd. Continue CT-gemeten spiermaten waren niet consistent gerelateerd met deze nadelige klinische uitkomsten, en relaties verdwenen nadat er gecorrigeerd werd voor de veelvuldigheid van de analyses. Oftewel, preoperatieve totale abdominale CT-gemeten spiermaten konden in onze studie nadelige klinische uitkomsten bij ouderen met dikke darm- of endeldarmkanker niet voorspellen. Een toegewijde meta-analyse is noodzakelijk om te concluderen wat de voorspellende waarde van continue totale abdominale CT-gemeten spiermaten voor nadelige klinische uitkomsten bij deze groep ouderen is.

In Hoofdstuk acht hebben we met behulp van de ouderen met dikke darmkanker uit de PREMUSCLE groep, onderzocht of totale abdominale spiermaten gemeten middels CT scan analyse representatief zijn voor de specifieke abdominale spiergroepen die op hetzelfde niveau gemeten worden. Er werd veel variatie gevonden tussen de spiermaten van de verschillende spiergroepen op zowel populatieniveau als binnen personen, wat betekent dat totale abdominale spiermaten niet representatief zijn voor specifieke abdominale spiergroepen. Lagere spierdichtheid en een hoger percentage vet in de laterale spieren waren gerelateerd aan ernstige complicaties na de operatie, alhoewel deze resultaten beperkt worden door het kleine aantal ouderen met complicaties. CT scan analyse van specifieke abdominale spiergroepen is mogelijk van toegevoegde waarde om nadelige klinische uitkomsten bij ouderen met (darm)kanker te voorspellen maar dient verder onderzocht te worden in grotere, longitudinale studies.

Klinische implicaties en toekomstig onderzoek
De behandeling van ouderen met kanker vereist een andere aanpak dan de huidige oncologische zorg. Dit wordt benadrukt door de hoge prevalentie van behandeling-gerelateerde complicaties en lage overleving gepresenteerd in dit proefschrift. De hoge verwachtingen van de rol van spierstatus in het herkennen van kankeractiviteit voorafgaand aan de diagnose, van prehabilitatie om klinische uitkomsten te verbeteren en van spierstatus gemeten middels een geriatrisch assessment of totale abdominale CT scan analyse om nadelige klinische uitkomsten te voorspellen bij ouderen met kanker konden niet worden bevestigd door de studies gepresenteerd in dit proefschrift. Een veranderde balans in myokines, een veranderde farmacokinetiek van antikanker behandeling en andere pathofysiologische mechanismen geven richting aan interventies om klinische uitkomsten bij ouderen met kanker en een lage spiermassa te verbeteren. We beschouwen een geriatrisch assessment nog altijd als een essentieel onderdeel van de oncologische zorg voor ouderen aangezien het geriatrische problemen identificeert die mogelijk verbeterd zouden kunnen worden. Tenslotte is CT scan analyse van specifieke abdominale spiergroepen een veelbelovende methode om nadelige klinische uitkomsten bij ouderen met (dikke darm) kanker te voorspellen die nog verdere onderbouwing vereist.

Om een conclusie te kunnen trekken over de rol van spierstatus in de geriatrische oncologie, zal er inzicht in de wisselwerking tussen spierstatus, pathofysiologie en kanker (uitkomsten) moet worden verworven. Bovendien is een toegewijde meta-analyse noodzakelijk om een definitieve conclusie te kunnen trekken over de waarde van preoperatieve continue totale abdominale CT-gemeten spiermaten om nadelige klinische uitkomsten bij ouderen met dikke darmkanker te voorspellen. Toekomstig onderzoek moet zich richten op het longitudinaal meten van spiermassa en spierkwaliteit, spierkracht en fysiek functioneren en moet meer nadruk leggen op het combineren van deze verschillende spiermaten en resultaten van een geriatrisch assessment om een conclusie te kunnen trekken over de rol van spierstatus in het voorspellen van nadelige klinische uitkomsten en als aangrijpingspunt voor interventies in de geriatrische oncologie. Mogelijk is het analyseren van specifieke abdominale spiergroepen nog van toegevoegde waarde. De behandeling van ouderen met kanker blijft een uitdaging. De tijd zal ons leren of het longitudinaal meten van spierstatus vroege herkenning van kankeractiviteit voorafgaand aan de diagnose, het voorspellen van nadelige klinische uitkomsten en het verbeteren van klinische uitkomsten bij ouderen met kanker mogelijk kan maken.