Thatjana Gardeitchik

Elasticiteit is het vermogen van een materiaal of weefsel om na vervorming terug te keren naar de oorspronkelijke toestand. Elastine geeft de huid (en andere weefsels), samen met gerelateerde eiwitten, haar elasticiteit. Cutis laxa is een zeldzame aandoening waarbij patiënten een losse, hangende, niet-elastische huid hebben. Cutis laxa heeft niet-erfelijke oorzaken, zoals auto-immuunaandoeningen, maar er zijn ook een meerdere, erfelijke oorzaken.

Een deel van de hierbij betrokken genen codeert voor elastine of andere gerelateerde, ‘structurele’ eiwitten van de huid. Verrassender is echter dat een ander deel van de betrokken genen codeert voor eiwitten van verschillende, uiteenlopende stofwisselingsroutes. Hoe het disfunctioneren van deze eiwitten leidt tot cutis laxa is nog grotendeels onbekend. Het doel van het onderzoek in dit proefschrift was drieledig: het beter in kaart brengen van de klinische kenmerken van patiënten met een metabool cutis laxa syndroom; het identificeren van nieuwe, moleculaire oorzaken van cutis laxa en het beter begrijpen van het onderliggende pathomechanisme van deze metabole aandoeningen.

Het eerste deel van de introductie geeft achtergrondinformatie over de histologische opbouw en elasticiteit van de huid. Daarna volgt een overzicht van de bekende, erfelijke cutis laxa syndromen. Het vervolg van het proefschrift is verdeeld in twee delen.

Het eerste deel “Diagnosis and Clinical features” omvat hoofdstuk 1, 2 en 3. Hierin wordt ingegaan op de klinische kenmerken van een aantal metabole cutis laxa syndromen.

Hoofdstuk 1 focust op de neurologische kenmerken van deze syndromen. In dit overzicht laten we zien hoe deze kenmerken helpen bij het maken van een klinisch onderscheid binnen de verschillende aandoeningen. Het hoofdstuk beschrijft een groep van 26 patiënten met een klinische verdenking op een autosomaal recessieve vorm van cutis laxa. Bij negen patiënten kon de juiste moleculaire diagnose worden bepaald aan de hand van het type neurologische betrokkenheid (bijvoorbeeld dystonie of cobblestone-like brain dysgenesis). Daarnaast gaf metabole diagnostiek (o.a. afwijkende glycosylering) een richtinggevende, diagnostische clue in zeven andere patiënten. We laten hiermee zien hoe belangrijk zowel neurologisch als metabool onderzoek is bij het klinisch onderzoek van cutis laxa patiënten.

In hoofdstuk 2 wordt de focus verlegd naar ARCL type 2B, veroorzaakt door mutaties in PYCRN. We beschrijven 33 patiënten uit 27 families met PYCRN-gerelateerde ziekte. De uiteenlopende, klinische diagnoses die in eerste instantie bij deze groep werden gesteld, variërend van wrinkly skin syndroom tot progeria, illustreren hoe moeilijk het kan zijn om onderscheid te maken tussen deze verschillende syndromen. Intra-uteriene groeiachterstand, een karakteristieke, driehoekige vorm van het gelaat, ontwikkelingsachterstand en hypotonie zijn de meest voorkomende verschijnselen in PYCRN-gerelateerde ziekte. Corneal clouding, staar, athetoïde bewegingen en contracturen van de vingers kwamen minder vaak voor, maar hadden een hoge positief voorspellende waarde voor het vinden van een PYCRN-mutatie.

In hoofdstuk 3 beschrijven we een patiënt met Beckwith Wiedemann syndroom en een opvallende cutis laxa. We laten zien dat er door een paternale isodisomie van chromosoom 11 een overexpressie van HRAS optreedt. Dit leidt tot de hypothese dat de gerimpelde huid in een deel van de patiënten met Beckwith Wiedemann syndroom wordt veroorzaakt door de duplicatie van HRAS.

Het tweede gedeelte van het proefschrift, “Solving the unsolved”, dat bestaat uit hoofdstuk 4, 5, en 6, beschrijft vier nieuwe, metabole oorzaken van cutis laxa.

In hoofdstuk 4 worden twee nieuwe congenitale defecten van de glycosylering (CDG) beschreven: ATPSVNA-CDG en ATPSVNEN-CDG. Bij alle patiënten is er cutis laxa en multi-orgaan betrokkenheid. Beide genen, ATPSVNA en ATPSVNEN, coderen voor een subunit van het V-ATPase complex. Met complexome profiling laten we zien dat in de patiënt cellen zowel de opbouw als de stabiliteit van dit complex verstoord is. Daarnaast tonen we aan dat het retrograde transport in het Golgi apparaat verstoord is. Het hoofdstuk illustreert daarmee de belangrijke rol die dit ATPase complex in de vorming en het transport van elastine speelt.

Hoofdstuk 5 definieert een nieuwe, mitochondriële ziekte. De twee patiënten hebben perceptief gehoorverlies en een ontwikkelingsstoornis. Daarnaast is er sprake van hypoglycemie, lactaatacidemie, 2-oxoglutaarzuuracidurie en een gecombineerde OXPHOS-deficiëntie. In beide patiënten werden bi-allelische mutaties in MRPS2 aangetoond. Dit gen codeert voor een mitochondrieel ribosomaal eiwit (MRPS2) en werd niet eerder met ziekte geassocieerd. Eén van de patiënten had een duidelijk gerimpelde huid op de kinderleeftijd. Bij andere patiënten met een defect in een mitochondrieel ribosomale subunit is niet eerder betrokkenheid van de huid beschreven, behoudens een ruime huid van de nek. Deze nieuwe bevinding suggereert een nieuwe link tussen mitochondrieel metabolisme en elastine afwijkingen.

In hoofdstuk 6 wordt een patiënt beschreven met een complex neurologisch fenotype en cutis laxa door een nieuw defect in PI4K2A, dat codeert voor phosphatidyl 4-kinase 2-alpha. Hoewel neurologische betrokkenheid in de groep aandoeningen van de cellulaire signalling frequent voorkomt, is cutis laxa niet eerder beschreven. We laten zien dat de homozygote mutatie inderdaad tot een verminderde werking van het enzym leidt. Daarnaast maken we gebruik van verschillende technieken zoals lipidomics en complexome profiling om dit metabole defect beter in kaart te brengen.

De bovenstaande studies laten zien welke enorme stappen er de afgelopen jaren zijn gemaakt in zowel de technische als de bioinformatische aspecten van genetisch onderzoek. Daarnaast leidt het groeiend aantal functionele analyse mogelijkheden tot het identificeren van nieuwe moleculaire oorzaken van cutis laxa. Toch is er een groep patiënten, waarbij de genetische oorzaak nog niet kan worden gevonden. In het concluding chapter gaan we na welke ziektespecifieke factoren daar een rol bij kunnen spelen. De zeldzame cutis laxa syndromen zijn zowel klinisch als genetisch heterogeen. Het integreren van de analyse van verschillende genetische en functionele technieken zal de diagnostic yield verhogen. Daarbij is het noodzakelijk dat zoveel mogelijk klinische, histologische en metabole informatie van de patiënten wordt verzameld, zodat ook fenotypische groepen kunnen worden gemaakt om de kans op het vinden van een gedeelde oorzaak te vergroten. We benadrukken in dit hoofdstuk de onmisbare rol die internationale samenwerking tussen patiënten, artsen en onderzoekers hierbij speelt.

De nieuwe syndromen die in dit proefschrift worden beschreven breiden zowel het klinische als moleculaire spectrum van cutis laxa syndromen uit. Daarmee benadrukken zij de verbinding tussen metabole ziekten en een afwijkende samenstelling van de extracellulaire matrix. In het laatste deel van het concluding chapter gaan we in op de missende kennis over de exacte link tussen deze twee mechanismen. We refereren aan verschillende studies die hebben bijgedragen aan een beter begrip hiervan. Het betreft hier vaak kleine studies, waar geen universele conclusies uit kunnen worden getrokken. We verwachten dat de vernieuwing in beeldvormende technieken van de huid, naast de grote stappen in vooruitgang van genetisch onderzoek, ook hier meer inzicht in gaat opleveren.

Dit proefschrift draagt bij aan het oplossen van een aantal stukjes van de metabole cutis laxa puzzel. Er is echter nog veel te ontdekken. Al deze nieuwe kennis zal uiteindelijk leiden tot een ingang voor het ontwikkelen van therapieën voor deze groep van patiënten voor wie op dit moment alleen ondersteunende behandelingen beschikbaar zijn.